Anar al contingut

Penicilina

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià

Les penicilina són antibiòtics del grup dels betalactámicos amprats en el tractament d'infeccions provocades per bactèrias sensibles. La majoria de les penicilina són derivats del àcit 6-aminopenicilánico, diferint entre sí segons la substitució en la cadena lateral de la seua grup amino. la penicilina G o bencilpenicilina va ser el primer antibiòtic amprat àmpliament en medicina. Alexander Fleming va obtindre el Premie Nobel en Fisiologia o Medicina en 1945 junt en els científics Ernst Boris Chain i Howard Walter Florey, creadors d'un método per a produir el fàrmac en massa. No es coneix per complet el mecanisme d'acció de les penicilina, si ben la seua analogia a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugerix que el seu caràcter bactericida deriva de la seua intervenció com inhibidor del procés de transpeptidación durant la síntesis d'aquell. D'esta manera, la penicilina actua debilitant la paret bacteriana i favorint la lisis osmótica de la bactèria durant el procés de multiplicació.[1]

Existix una gran diversitat de penicilina. Algunes espècies de fongos del gènero Penicillium sintetisen de forma natural penicilina, com el primer tipo aïllat, la penicilina G. No obstant, per l'aparició de resistències, s'han desenrollat atres famílies seguint bàsicament dos estratègies: l'adició de precursors per a la cadena lateral en el mig de cultiu del fongo productor, lo que es traduïx en la producció de penicilina biosintéticas; i la modificació química de la penicilina obtinguda per la fermentació biotecnològica, lo que dona lloc a les penicilina semisintéticas.[2]

Les penicilina diferixen entre sí segons el seu espectre d'acció. Per eixemple, la bencilpenicilina és eficaç contra bactèries Gram positives com estreptococs i estafilococos, i Gram negatives, com gonococos i meningococs, pero deu administrar-se per via parenteral per la seua sensibilitat al pH àcit del estòmec. La fenoximetil penicilina és, en canvi, resistent a este pH i pot administrar-se per via oral. l'ampicilina, ademés de mantindre esta resistència, és eficaç contra atres bactèries Gram negatives com Haemophilus, Salmonella i Shigella.[1]

Si be les penicilina són els antibiòtics menys tòxics, poden causar alèrgias greus, ocasionalment. No obstant, solament l'1 % dels pacients que reben tractaments en betalactámicos les desenrollen.[3] ya que un shock anafiláctico pot conduir a la mort del pacient, és necessari interrogar-ho abans d'iniciar el tractament. Ademés de les seues propietats antibacterianas, la penicilina és un efectiu antídot contra els efectes de l'enverinament per α-amanitina, un dels aminoàcits tòxics dels fongos del gènero Amanita.[4]

Història de la penicilina

[editar | editar còdic]

Encara que generalment s'atribuïx a Alexander Fleming el descobriment de la penicilina, moltes époques i cultures diferents varen aplegar per mig de l'observació i l'experiència a conéixer i amprar les propietats bactericides dels verdets. S'han descobert precedents en la Grècia i Índia antigues, i en els eixèrcits de Ceilan del sigle ii. Ha estat també present en les cultures tradicionals de regions tan distintes i distants com Sèrbia, Rússia o China, aixina com en els natius de Norteamérica.[5][6] Se solia aplicar aliments florits o terra del sol que continguera fongos a les feridas de guerra. Des del sigle viii per lo manco, els meges àraps curaven infeccions untant les ferides en una pasta blanca que es formava en els arneses de cuiro en que s'ensellaven els rucs de càrrega. A lo llarc del sigle xvii alguns farmacólogos i herboristas anglesos, com John Parkington, varen incloure el tractament en foncs en els registres de farmàcia.[N 1]

Hospital St. Mary de Londres, en que la seua famosa ala Clarence estava situada el departament d'inoculació d'Almroth Wright i Alexander Fleming a on va tindre lloc el descobriment de la penicilina.[7][8]

A finals del sigle xix, Henle (un dels grans científics de l'anomenada «generació intermija») suscita en el seu discípul Robert Koch, en l'Universitat de Gotinga, l'interés pels treballs d'Agostino Bassi i Casimir Davaine, que li duria a investigar als microorganismes com a agents causals de les maltiaés. Açò li conduiria en 1876 a descobrir que Bacillus anthracis era l'agent causal específic del carbonc, en la llínea de la teoria microbiana de la maltia, i a enunciar els seus célebres postulats.[9] Més vesprada, Paul Ehrlich, que va treballar en Koch en Berlín, va desenrollar el concepte de Magische Kugel o bala màgica, denominant aixina a aquells components químics que pogueren eliminar selectivament als germens. Finalment, en 1909 va conseguir sintetisar un compost, el n.º 606, més vesprada conegut com salvarsán, que es va mostrar eficaç contra la sífilis.[10] Este descobriment va influir posteriorment en Alexander Fleming, fins al punt de que existixen caricatures del jove Fleming caracterisat i malnomenat com a «recluta 606».[11]

Al mateix temps o poc despuix, conegut el fet de que les bactèrias podien provocar malties, es varen succeir multitut d'observacions, tant in viu com in vitro, de que els verdets eixercien una acció bactericida. Per solament citar alguns noms, servixquen d'eixemple els treballs de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur i Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia i Sara Dath. En març de 2000, meges de l'Hospital Sant Joan de Deu de Sant Josep (Costa Rica) varen publicar els escrits del científic i mèdic costarricense Clodomiro Clorito Picat Twight (1887-1944). En el reporte expliquen les experiències que va adquirir Picat entre 1915 i 1927 sobre l'acció inhibitòria dels fongos del gènero Penicillium sobre el creiximent d'estafilococos i estreptococs (bactèries causants d'una série d'infeccions humanes).[12] Aparentment, Clorito Picat va reportar el seu descobriment a l'Acadèmia de Ciències de París, pero no ho va patentar, a pesar de que la seua investigació havia segut iniciada uns pocs anys abans que la de Fleming.[13]

Alexander Fleming

[editar | editar còdic]
Artícul principal → Alexander Fleming.
Fotografia d'Alexander Fleming, descobridor de la penicilina, en el seu laboratori

El descobriment de la penicilina ha segut presentat com un eixemple «icònic» de cóm procedix el método científic a través de l'observació, i de l'habilitat singular d'Alexander Fleming interpretant un fenomen casual.[14] El propi Fleming abona esta versió en la seua conferència de recepció del Premi Nobel.[15] No obstant, alguns autors revisen esta història oficial, i opinen que, sense restar mèrits, està distorsionada per mits, la necessitat de propaganda en la Segona Guerra Mundial i també una certa lluita pel prestigi d'institucions en influències sobre àrees del poder i la prensa.[16][17][18] George Wong, en considerar la versió d'un descobriment casual, fa notar els següents antecedents:[19]

  • Coneixia a casi tots els autors mencionats en l'apartat anterior. El seu gran número és ya per sí solament indicador de que existia tota una corrent que investigava en el camp en mutu coneiximent de treballs. El propi Fleming ho admet en la seua conferència de Nobel.[15]
  • Buscava activament una substància bactericida: impressionat pels camps de guerra europeus en la Primera Guerra Mundial i les baixes per infecció en les ferides, va ensajar en salvarsán, va descobrir la lisozima constatant que no afectava a cap dels organismes problemàtics de la penicilina, i això encara en contra de la llínea marcada pel seu cap, Almroth Wright, més interessat en l'immunisació. Compara en el seu primer treball'espectre d'acció de la penicilina i la lisozima. El descobriment de la penicilina segons Fleming va ocórrer en el matí del divendres 28 de setembre de 1928, quan estava estudiant cultius bacterians de Staphylococcus aureus en el sòtol delaboratori de l'Hospital St. Mary en Londres, situat en l'Ala Clarence, ara partix del Imperial College.[20][21] Despuix de retornar d'un més de vacacions, va observar que molts cultius estaven contaminats i els va tirar a una font de lysol. Afortunadament, va rebre una visita d'un antic companyer i, en ensenyar-li lo que estava fent en alguna de les plaques que encara no havien segut llavades, es va donar conte de que en una d'elles, al voltant del fongo contaminant, s'havia creat un halo de transparència, lo que indicava destrucció celar. L'observació immediata és que es tractava d'una substància difusible procedent del contaminant. Posteriorment va aïllar i va cultivar el fongo en una placa en la que disponia radialmente varis microorganismes comprovant quins eren sensibles. L'identificació de l'espècimen com Penicillium notatum la va realisar Charles Thom. Va publicar el seu descobriment sense que rebera massa atenció i, segons els companyers de Fleming, tampoc ell mateixa es va donar conte en un inici del potencial de la substància, sino progressivament, en especial per la seua baixa estabilitat. En el seu treball va obtindre un filtrat lliure de cèlules que va injectar a conills, comprovant aixina que caria de toxicitat. També va apreciar la seua utilitat per a aïllar Haemophilus influenzae a partir d'esputos.[19][22][23]

Primeres aplicacions en medicina i aïllament

[editar | editar còdic]
Erro al crear miniatura:
Aspecte al microscopi òptic de les hifas i conidióforos de Penicillium, fongo del com es va aïllar la penicilina.
figura que resumix les etapes de l'experiment de Florey i Chain per a provar un dels primers antibiòtics descoberts, la penicilina

Pel seu caràcter tímit, Fleming no conseguia transmetre entusiasme sobre el seu descobriment, encara que va continuar durant molt temps treballant en ell, fins a 1934 en que ho va abandonar per a dedicar-se a les sulfamidas.[19]

La primera demostració de que la penicilina era útil per a la medicina la va portar a terme en 1930 el patólogo anglés Cecil George Paine, antic alumne de Fleming, que va intentar tractar la sicosis, pero sense èxit, provablement perque el medicament no era administrat en suficient profunditat. No obstant, va conseguir tindre èxit aplicant el filtrat en neonatos per al tractament de l'oftalmía neonatal, conseguint la seua primera cura el 25 de novembre de 1930, en un adult i tres bebés.[24] Encara que estos resultats no varen ser publicats, varen influir en Howard Walter Florey, que va ser companyer de Paine en l'Universitat de Sheffield. Entre 1928 i 1938, Florey es va interessar en primer lloc per la lisozima, i posteriorment pel segon descobriment de Fleming. A diferència d'este últim, que casi no contava en plantilla, va formar un gran equip en personalitats de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley i fins a atres 22 colaboradors entre investigadors i tècnics en gran cantitat de mijos en l'escola de patologia Sir William Dunn d'Oxford, encara que curiosament, segons Florey, no pel seu potencial farmacèutic, sino per un pur interés científic. La seua capacitat de processat superava els 500 litros de cultiu semanals.[19]

La purificació de la penicilina es va produir en 1939, a càrrec del bioquímic Heatley, utilisant grans volums de filtrat per mig d'un sistema a contracorrent i extracció per amil acetat. Edward Abraham va terminar d'eliminar el restant d'impurees per cromatografía en columna d'alúmina. Posteriorment es va provar la substància en rates infectats en Streptococcus. El primer ser humà tractat en penicilina purificada va ser l'agent de policia Albert Alexander en l'Hospital John Radcliffe, el 12 de febrer de 1941. El pacient va fallir perque no se li va poder administrar suficient fàrmac.[25] Les primeres companyies en interessar-se per la palesa varen ser Glaxo i Kemball Bishop.cita requerida

En Espanya, la primera aplicació oficial en penicilina la va realisar en 1944 el Dr. Enrique Hinojosa Santana en Bollos Parell del Comtat (Huelva), per a tractar al seu fill d'una endocarditis.[26]

Desenroll de la producció industrial i atres penicilina

[editar | editar còdic]
Erro al crear miniatura:
Galpón de fermentació, similar als calderos a on es va preparar per primera volta la producció massiva de penicilina sumergida, en Illinois, Estats Units.

A partir de les investigacions de Florey en 1939 i d'Heatley en 1941, la producció industrial de la penicilina en Europa es va vore en dificultats econòmics pel començ de la Segona Guerra Mundial. Els científics britànics varen buscar ajuda en els Estats Units, específicament en els laboratoris de Peoria, Illinois, a on els seus científics estaven treballant en métodos de fermentació per a accelerar el creiximent de cultius de fongos.[27] El 9 de juliol de 1941 Florey i Heatley varen partir de l'Universitat d'Oxford en una chicoteta cantitat de penicilina cap als Estats Units. Varen bombejar aire dins d'enormes cubas plenes de dacsa fermentada en atres ingredients i aditius claus lo que va demostrar poder fer créixer ràpidament grans cantitats de penicilina en comparació als antics métodos de creiximent sobre superfícies planes. El cep de Penicillium que va tindre el millor rendiment no va ser l'importada pels científics britànics sino un cep que creixia sobre un meló en un dels mercats de Peoria, millorant la cantitat de producció en les condicions immerses de la nova tècnica delaboratori nortamericà, aproximadament 70-80 unitats de penicilina per militro de cultiu.[28]

El 26 de novembre de 1941, Heatley i Andrew J. Moyer, l'expert delaboratori en Peoria, Illinois, varen conseguir millorar 10 voltes la producció de penicilina. En l'aument de la cantitat de penicilina també va baixar el cost d'una dosis. Des del preu incalculable en 1940, el preu de la penicilina va baixar a US$20 per dosis en juliol de 1943 i més encara a $0,55 per dosis en 1946. Com a conseqüència, els laboratoris en Gran Bretanya en 1999 i en Peoria en 2001 varen ser designats com Monument Químic Històric Internacional (International Historic Chemicalandmark).[29][30]

Entre 1910 i 1920, Agnes J. Quirk va treballar en elaboratori de Fitopatologia del Departament d'Agricultura dels Estats Units com a assistent d'Erwin Frink Smith, pioner de la fitopatologia bacteriana que va demostrar que les malties bacterianes també afecten a les plantes. En eixe periodo va investigar bacteriosis en plantes i la preparació de mijos de cultiu per a microorganismes patógenos vegetals. Després, en 1952, va colaborar en James F. Chase i Orville I. May en microbiologia aplicada i en el perfeccionament dels métodos de cultiu i fermentació per a aumentar l'eficiència, purea i rendiment de l'antibiòtic, va desenrollar la palés número US 2609322, descrivint una millora del mig de cultiu (prosucció de verdet i una gelea o gel nutritiva) que facilitava o favoria el creiximent uniforme del Penicillium i la recolecció de l'antibiòtic. Es va tractar d'una optimisació industrial, una Innovació en la producció biotecnològica del medicament.[31][32][33]

Penicilina sintètiques

[editar | editar còdic]

Una de les vàries presentacions de la penicilina produïda de modo natural és la bencilpenicilina o penicilina G, l'única que s'usa clínicament. A ella es varen associar la procaína i la benzatina per a prolongar la seua presència en l'organisme, obtenint-se les respectives suspensions de penicilina G + procaína i penicilina G benzatina, que solament es poden administrar per via intramuscular. Més vesprada, es va modificar la molècula de penicilina G per a elaborar penicilina sintètiques, com la penicilina V, que es poden administrar per via oral en resistir l'hidrólisis àcida del estòmec. No obstant, el relativament estret espectre d'acció de l'activitat de la penicilina V va fer que se sintetisaren derivats en acció sobre una més àmplia gama d'agents infecciosos. El primer pas va ser el desenroll de l'ampicilina, efectiva front a patógenos Gram positius i Gram negatius, que ademés va resultar considerablement econòmica d'adquirir. Un atre alvanç va ser el desenroll de la flucloxacilina, usada contra bactèries productores de β-lactamasa com els Staphylococcus. Actualment existixen múltiples derivats sintètics de la penicilina, com la cloxacilina i l'amoxicilina, que s'administren per via oral i de les que existix un abús de consum per la societat en general per a autotratamiento d'infeccions lleus víriques que no precisen teràpia antibiótica. Esta situació ha provocat un alt percentage de resistència bacteriana front a les penicilina i ha dut a l'ineficàcia dels betalactámicos en algunes infeccions greus. Les penicilina han segut àmpliament utilisades en el camp de la veterinària des de 1950, en que varen començar a afegir-se com a aditius en el pens, per la seua efectivitat reduint la mortalitat i la morbilidad front a infeccions clíniques, aixina com l'increment de la taxa d'engordixca.[34] De fet, la amoxicilina va ser descrita en 1976 com una penicilina per a us veterinari.[35] S'ha sugerit la relació entre este us i la selecció de ceps resistents en capacitat d'infectar a humans. No obstant, encara que alguns antibiòtics s'apliquen en abdós camps, la majoria de les resistències en humans s'han desenrollat per un mal us en medicina.[36]

Estructura química

[editar | editar còdic]
Estructura molecular del núcleu de les penicilina. Es mostra l'anell 6-aminopenicilánico consistent en un anell β-lactámico (a l'esquerra, en un N) i un atre tiazolidínico (a la dreta, en un S).

Les penicilina pertanyen a una família de composts químics en una estructura química peculiar que li conferix una activitat característica contra un grup determinat de bactèries.[16] A pesar de que existixen diferents variants, l'estructura química essencial de la penicilina va ser descoberta per Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 i 1945.[37] La majoria de les penicilina posseïxen com a núcleu químic l'anell 6-aminopenicilánico i diferixen entre sí segons la cadena lateral ancorada a la seua grup amino. Este núcleu 6-aminopenicilánico o núcleu penam consta, a la seua volta, d'un anell tiazolidínico (un anell aminofenílico dels tiazoles) enllaçat a un anell β-lactámico;[38] este últim, aparentment essencial per a l'activitat antimicrobiana del compost,[39] és hidrolizado per mig de penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) per les bactèries resistents a penicilina.[1]

Ademés del nitrogen i el sofre de l'anell tiazolidínico i β-lactámico, la penicilina té les següents agrupacions:

  • Un grup carboxilo en la posició 2.
  • Un radical 2-metil en la posició 3.
  • Un grup amino en la posició 6, en distints derivats del grup acilo com a possibles sustituyentes, que són els responsables de les diverses característiques de les diferents penicilina. En la molècula hi ha tres carbonos asimètrics:
  1. El carbono C2, que té una configuració absoluta S (sentit contrari a les agulles del rellonge).
  2. Els carbono C5 i C6, que tenen una configuració absoluta R, presentant cada u de les seues hidrogens isomeria cis entre ells.

Propietats

[editar | editar còdic]

La penicilina natural o penicilina G és cristalina, totalment soluble en aigua, soluciones salines i dextrosa isotòniques. El radical R, és el responsable de la sensibilitat a l'hidrólisis per part de les β-lactamasas, de l'enllaç a proteïnes transportadoras i del víncul en les proteïnes bacterianes PBP que transporten a la penicilina dins de la cèla.[40] Ademés, se li associa a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, fent que la penicilina tinga l'ideal afinitat per l'enzima bacteriana transpeptidasa, la qual no es troba en el cos humà i que permet la síntesis del peptidoglucano. Existix una analogia estructural entre la penicilina i el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal associat a les unitats de peptidoglicano que apareixen durant la formació de la paret celar de certes bactèries (procés de transpeptidación). el nucleófilo O(-) serina de la transpeptidasa ataca els grups carbonilos dels ß-lactámicos, com la penicilina, per eixa analogia al seu substrat D-Ala-D-Ala, el dipéptido abans mencionat. D'eixa manera, unint-se covalentemente als residus de serina del lloc actiu de l'enzima en forma de complex peniciloil, la penicilina inhibix a la transpeptidasa bacteriana.[40]

Alérgenos

[editar | editar còdic]

Els metabòlits que deriven de la molècula intacta de penicilina actuen com haptenos i es tornen inmunitariamente actius a través de la seua unió de tipo covalente, en les proteïnas endógenas en el cos, preferentment per atacs als grups amino de la lisina d'estes proteïnes transportadoras, podent induir aixina una reacció d'hipersensibilidad.[39][41] L'intermediari antigénico de les penicilina és l'àcit peniciloil que es forma en obrir-se l'anell β-lactámico. El 95 % de la droga unida als teixits apareix en esta forma. Dit àcit, conjugat en un transportador proteic inmunogénico és un dels agents més usats en les proves cutànees per a determinar si un pacient és alèrgic a la penicilina. Atres determinants menys freqüents, que inclouen al benzilpeniciloato i l'amina-benzilpeniciloil són productes que es formen in viu i poden també trobar-se en les solucions de penicilina preparades per a la seua administració comercial, que poden induir una reacció d'hipersensibilidad.[39]

Classificació

[editar | editar còdic]
Classificació de les penicilina[42]
Naturals Resistents
a l'àcit 		Antiestafilocócicas Gram negatives
Penicilina G
(bencil) 		Penicilina V Meticilina Temocilina
Penicilina G
Procaína 		Feneticilina Nafcilina
Penicilina G
benzatina 		Propicilina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Amoxicilina

Ampicilina:

Ticarcilina

Carbenicilina:

Mecilinam
Hetacilina Apalcilina Pivmecilinam
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina
Erro al crear miniatura: Erro al crear miniatura: Erro al crear miniatura: Erro al crear miniatura: Erro al crear miniatura:

Núcleu comú

Bencilpenicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Una aminopenicilina


Les penicilina es classifiquen en dos grups, naturals i semisintéticas, i en cada u d'ells hi ha composts relativament resistents al suc gàstric i per lo tant es poden administrar per via oral, per eixemple, la penicilina V, la dicloxacilina i la amoxicilina. El terme penicilina s'usa a sovint, en sentit genèric, per a qualsevol de les variants que deriven de la penicilina mateixa, en especial, la benzilpenicilina. Estes tenen la major activitat contra organismes Gram positius, cocos Gram negatius i organismes anaerobio que no produïxen β-lactamasa. No obstant, presenten una baixa activitat contra bacils Gram negatius. Tots són susceptibles a la hidrólisis per β-lactamasas. La penicilamina, un metabòlit de la penicilina i anàlec del aminoàcit cisteína, és efectiu per al consol de l'artritis reumatoide reduint la velocitat d'aparició de nous danys a articulacions, encara que rara volta és receptat per la seua elevada toxicitat.[43] També existixen en el mercat penicilina sintètiques, com la ticarcilina, la mezlocilina i la piperacilina.

Penicilina naturals i biosintéticas

[editar | editar còdic]

Les penicilina naturals són aquelles generades sense intervenció biotecnològica. Entre elles destaquen la bencilpenicilina, com a producte final d'interés terapèutic, i els intermediaris aislables com la isopenicilina N o la penicilina N. Les biosintéticas, en canvi, es produïxen per mig d'adició de determinats composts en el mig de cultiu del biorreactor amprat durant la seua producció, és dir, sense que tinga lloc un aïllament i una modificació química ex viu. Entre les biosintéticas destaquen: la fenoximetilpenicilina, la almercaptometilpenicilina i, de nou, la bencilpenicilina (puix és possible induir la seua síntesis aplicant certs precursors en el fermentador).[1]

Bencilpenicilina o penicilina G

[editar | editar còdic]
Artícul principal → Bencilpenicilina.
Erro al crear miniatura:
Estructura química de la bencilpenicilina.

La bencilpenicilina, comunament coneguda com a penicilina G, és l'estàndart de les penicilina. Per lo general s'administra per via parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), perque tendix a perdre estabilitat en el suc gàstric de l'estòmec. Degut a que s'administra injectada, es poden alcançar majors concentracions del medicament en els teixits que en la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estes majors concentracions es traduïxen en una major eficàcia antibacteriana. Les ventages de la penicilina G són el seu baix cost, la seua fàcil administració, la seua excelent penetració en els teixits i el seu índex terapèutic favorable. En contrast, les desventages són la seua degradació per l'àcit gàstric, la seua destrucció per les β-lactamasas bacterianes i la seua associació en el desenroll de reacció adversa en prop del 10 % dels pacients. Les indicacions específiques de la penicilina G inclouen:[44] celitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonia per aspiració, absceso pulmonar, neumonia adquirida en la comunitat, sífilis i sepsis en chiquets.

Bencilpenicilina procaína

La bencilpenicilina procaína (DCI), coneguda també com a penicilina G procaína, és una combinació de la penicilina G en un anestésico local, la procaína. Esta combinació té com a fi reduir el dolor i l'incomoditat associada en la voluminosa injecció intramuscular de penicilina. Despuix de l'administració d'una injecció intramuscular, el fàrmac s'absorbix llentament en la circulació i es hidroliza a bencilpenicilina. Per això, és administrada quan es desija que les seues concentracions siguen baixes pero prolongades. Este antibiòtic és molt utilisat en veterinària. La penicilina procaínica s'indica per a totes les infeccions locals greus per estreptococs, bactèries anaerobio, pneumococs i gonococos, sífilis, ántrax per B. anthracis (com coadyuvante), otitis mija aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda per estreptococ hemolítico del grup A, neumonia neumocócica, absceso peritonsilar i submandibular i gonorrea. Les indicacions específiques de la procaína penicilina inclouen:[44] sífilis,[N 2] infeccions del aparat respiratori a on el pacient no complix el seu tractament oral, celitis i erisipela. En el passat s'usava per al tractament de la gonorrea genitourinaria. No obstant, la bactèria Neisseria gonorrhoeae freqüentment produïx β-lactamasas i ha aplegat a desenrollar resistència a la penicilina, per lo que s'ha reemplaçat per ceftriaxone. També s'usava per al tractament de la neumonia neumocócica no complicada, pero el sorgiment del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en alguns països ha llimitat el seu us.

Bencilpenicilina benzatínica

La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), és una combinació en benzatina que s'absorbix llentament en la circulació sanguínea despuix d'una injecció intramuscular i després es hidroliza a bencilpenicilina. És la primera opció quan es requerix una concentració baixa de bencilpenicilina, permetent una acció prolongada de l'antibiòtic per més de 2-4 semanes per cada injecció. L'administració de penicilina G benzatínica o benzetacil-A pot presentar ocasionalment una reacció alèrgica anafiláctica en pacients hipersensibles. La penicilina G sòdica és administrada en casos de grup, d'infeccions de l'aparat respiratori o del aparat genital i en certes infeccions produïdes per Gram negatius, com la meningitis i l'endocarditis.[43] Pot causar urticaria, prurito i, molt rara volta, choque anafiláctico. Les indicacions específiques de la bencilpenicilina benzatínica inclouen:[44] profilaxis de la febra reumática i sífilis en fase primerenca o latent.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V

[editar | editar còdic]
Artícul principal → Fenoximetilpenicilina.
Erro al crear miniatura:
Estructura química de la fenoximetilpenicilina

La fenoximetilpenicilina, comunament cridada penicilina V, és l'única penicilina activa per via oral. Té una activitat menor que la bencilpenicilina, per lo que s'administra quan no es requerix alcançar concentracions elevades en els teixits. En la penicilina oral V, l'espectre és pràcticament igual al de la penicilina G: estreptococs, pneumococs i Neisseria, alguns anaerobio i estafilococos no productors de penicilinasa. No és inactivada pel suc gàstric, alcançant-se en poc temps concentracions adequades de penicilina en teixits i plasma sanguíneu. L'absorció no està influïda pels menjars. Les indicacions específiques per a la penicilina V inclouen:[44] infeccions causades per Streptococcus pyogenes (com l'amigdalitis, la faringitis i infeccions de la pell), profilaxis de la febra reumática i gingivitis moderada o severa (junt en metronidazol). La penicilina V és la primera opció en el tractament d'infeccions odontològiques. Ocasionalment pot causar diarreas que no solen requerir suspensió de la teràpia. Rara volta produïx reaccions alèrgiques severes i solen ser més lleus que en penicilina parenteral.

Penicilina semisintéticas

[editar | editar còdic]

Les penicilina semisintéticas són aquelles generades per mig de l'aïllament d'un intermediari estable durant una producció microbiològica industrial (fermentació en biorreactores) continuada per la modificació química o enzimàtica del compost aïllat.[1] Es dividixen segons la seua acció antibacteriana en cinc grups: resistents a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas i resistents a β-lactamasas (Gram negatives).

Resistents a β-lactamasas

[editar | editar còdic]
Erro al crear miniatura:
Estructura química de la meticilina

El seu us és principalment en infeccions per estafilococos productors de β-lactamasas, com el Staphylococcus aureus. També presenten activitat, encara que reduïda, front a estreptococs, pero carixen d'ella front a enterococos.

Aminopenicilinas

[editar | editar còdic]

El seu espectre d'acció és molt gran, pero són sensibles a les β-lactamasas. S'administren en casos d'infeccions respiratòries de les vies altes per estreptococs (sobretot, S. pyogenes i S. pneumoniae) i per ceps de Haemophilus influenzae, infeccions urinàries per certes enterobacterias (com Escherichia coli i diverses infeccions generades per Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. i Listeria monocytogenes.

Estructura química de l'ampicilina.
  • l'ampicilina és el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico en un grup fenil. Es va desenrollar en els laboratoris Beecham (actual GlaxoSmithKline) com a resposta a la necessitat de trobar derivats de la penicilina de major espectre, donada l'aparició de ceps resistents.[47] L'any 1959 es va descobrir que l'epímero D(-) de la aminopenicilina en un grup fenil era el més actiu dels derivats sintetisats. Administrada oralment, la ampicilina és absorbida, s'unix parcialment a proteïnes plasmáticas (15 a 25 %) i és biodisponible en un 40 %. Es excreta principalment pel renyó.
  • la pivampicilina és un ester metilado de l'ampicilina, administrada en forma de pro-droga,[48] lo que potencia la biodisponibilidad del medicament, donada el seu major liposolubilidad.[49] En medicina és indicat per al tractament de pacients, especialment vells, en infeccions agudes de les vies aérees inferiors, com la neumonia i la bronquitis.[50]
  • l'amoxicilina és una aminopenicilina d'ampli espectre. Com a estratègia per a potenciar la resistència a les β-lactamasas, es presenta acompanyada d'àcit clavulánico. És indicada per al tractament d'un gran número d'infeccions, incloent les del tracto respiratori, digestiu, genitourinario, sistema nerviós, aixina com en estomatología i durant l'erradicació de Helicobacter pylori en casos d'úlcera péptica.

Antipseudomónicas

[editar | editar còdic]

Estes penicilina són d'ampli espectre perque la seua cobertura d'acció comprén Gram positius, Gram negatius i anaerobio. Dins d'este grup existixen dos subgrups, les carboxipenicilinas i les ureidopenicilinas, atenent a la seua eficàcia front a pseudomonas.

Carboxipenicilinas

Erro al crear miniatura:
Estructura química de la ticarcilina.

Varen ser desenrollades per a ampliar l'espectre de bactèries Gram negatives cobertes per penicilina, tals com a infeccions nosocomials causades per Pseudomonas aeruginosa. Inicialment es va produir la carbenicilina per substitució del grup amino per un grup carboxilo en la ampicilina i posteriorment algunes substitucions en la carbenicilina varen permetre desenrollar la ticarcilina. Presenten el mateix espectre d'acció que les aminopenicilinas, pero ampliat en Pseudomonas i B. fragilis.

Ureidopenicilinas

Es varen crear derivades de la molècula d'ampicilina per a ampliar encara més l'espectre contra les bactèries Gram negatives i les Pseudomonas. Les ureidopenicilinas penetren be en els teixits i té excelents concentracions tisulares, incloent el líquit cefalorraquídeo en pacients en meninges inflamades, i nivells adequats en os per al tractament d'osteomielitis. De la mateixa manera que les carboxipenicilinas, estan associades a hipopotasemia, hipernatremia i disfunció plaquetaria. En este grup de penicilina estan la mezlocilina, azlocilina i la piperacilina.

Amidinopenicilinas

[editar | editar còdic]

Presenten gran eficàcia front a Gram negatius, pero escassa davant cocos Gram positius, per la seua estructura química, la 6-amidinopenicilina.

  • el mecilinam actua molt be front a enterobacterias. La causa del seu èxit davant els Gram negatius es deu a la producció d'esferoplastos per la seua afinitat a la PBP2 i a la seua efecte sinérgic junt a atres β-lactámicos. No obstant, el mecilinam no és capaç d'actuar front a bactèries productores de β-lactamasas ni davant H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. La seua utilisació està indicada en el cas d'infeccions urinàries per enterobacterias, aixina com també en la febra tifoidea i la salmonelosis septicémica.
  • el pivmecilinam és l'éster del mecilinam i és indicada en els mateixos casos, encara que presenta una ventaja sobre l'administració. A diferència de l'anterior amidinopenicilina, esta es pot administrar per via oral, hidrolizándose despuix a mecilinam.

Resistents a betalactamasas de Gram negatius

[editar | editar còdic]

El representant del grup és la temocilina, el qual solament és útil front a enterobacterias, Haemophilus spp., i Neisseria gonorrhoeae. Les bactèries Gram positives, anaerobio i Pseudomonas spp. són resistents a la seua acció.

Mecanisme d'acció

[editar | editar còdic]

La penicilina, com el restant dels β-lactámicos, eixercix una acció bactericida per alterar la paret celar bacteriana, estructura que no existix en les cèles humanes.[52] La paret bacteriana es troba per fòra de la membrana plasmática i conferix a les bactèrias la resistència necessària per a soportar, sense trencar-se, l'elevada pressió osmótica que existix en el seu interior. Ademés, la paret bacteriana és indispensable per a:[1]

  • la divisió celar bacteriana.
  • Els processos de transport de substàncies als que llimita per les seues característiques de permeabilidad.
  • Capacitat patógena i antigénica de les bactèries, ya que contenen endotoxinas bacterianes.
Erro al crear miniatura:
Penicilina (en blanc) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina és tan similar a l'enzima bacteriana que es ensambla en ella de manera que impedix que l'enzima conecte tots els seus components estructurals.

Hi ha importants diferències en l'estructura de la paret entre les bactèries Gram positives i Gram negatives, de les que cal destacar la major complexitat i contingut en lípits en les Gram negatives. L'acció de la penicilina, i en general dels β-lactámicos, es desenrolla fonamentalment en l'última fase de la síntesis del peptidoglicano de la paret celar, unint-se a una enzima transpeptidasa cridada proteïna fijadora de penicilina,[53] responsable de produir una série d'enllaços creuats entre les cadenes de péptidos. La formació d'estos enllaços o ponts és la que conferix, precisament, la major rigidea a la paret bacteriana. Per lo tant, els β-lactámicos com la penicilina inhibixen la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formació de la paret celar bacteriana. Les bactèries sense la seua paret celar esclaten o són més fàcilment fagocitades pels granulòcits.[1]

Esta inhibició produïx una acumulació dels precursors del peptidoglicano, els quals produïxen una activació d'enzimes com hidrolasas i autolisinas que digerixen, més encara, el remanente de peptidoglicano en la bactèria. En perdre la seua paret celar com a conseqüència de l'acció de la penicilina, les bactèries Gram positives són denominades protoplastos, mentres que les Gram negatives, que no apleguen a perdre tota la seua paret celar, reben el nom d'esferoplastos. La penicilina mostra un efecte sinérgic en els aminoglucósidos, ya que l'inhibició de la síntesis del peptidoglicano permet que els aminoglucósidos penetren la paret celar en major facilitat, permetent aixina trastorns en la síntesis de proteïnes dins de la cèlula bacteriana (fet que resulta en una concentració menor d'antibiòtic que la requerida per a eliminar al microorganisme susceptible).[54]

Us en clínica

[editar | editar còdic]
Durant la Segona Guerra Mundial, les autoritats sanitàries anunciaven la penicilina com a cura per a les malties venéreas.[55]

Inicialment, despuix de la comercialisació de la penicilina natural en la década de 1940, la majoria de les bactèries eren sensibles a ella, inclús el Mycobacterium tuberculosis. Pero per l'us i abús d'esta substància moltes bactèries s'han tornat resistents, encara que encara seguix sent activa en alguns ceps de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella i Enterobacter. La penicilina és indicada, per eixemple, en pacients embarassades, a terme o no, com a mida profiláctica quan se sospita en elles un alt risc d'infecció pel estreptococ del grup B. La penicilina V potásica s'indica per a tractar certes formes de neumonia bacteriana, l'escarlatina, i les infeccions en oïts, pell i gola. També s'usa per a previndre la febra reumática recurrent i la coreja infecciosa.[56] En forma inyectable, la penicilina V s'usa en certes infeccions bacterianes dels oss, estòmec, articulacions, sanc, meningitis i de les vàlvules del cor.[57]

El tractament inicial d'una bacteriemia (presència de bactèries en sanc que ocasiona febra alta, confusió, estupor i mort en a penes 12 hores), es porta a terme en l'administració de penicilina semisintéticas com la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el pacient no és alèrgic o l'infecció és causada per bactèries sensibles.[58]

la borreliosis, transmesa per les garrapatas i que pot cursar sense tractament per vàries semanes o mesos causant síntomas neurològics o cardíacs, és una maltia que pot ser tractada en penicilina oral o amoxicilina, especialment en chiquets. En els estadis alvançats se sol administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanes.[58]

Els antibiòtics de preferència en el tractament del tétanos també són les penicilina a altes dosis.[58]

Aplicació veterinària

[editar | editar còdic]

La penicilina G s'administra en preparats inyectables per al tractament d'infeccions per organismes susceptibles en múltiples espècies veterinàries, incloent goss, gats, furons domèstics, conills, erizos i aus. La penicilina G sola o combinada s'ha usat en èxit per a tractar novillas en mastitis.[59] Certes espècies, incloent serps, pardals, tortugues, conejillos d'índies i chinchillas, han mostrat sensibilitat a la penicilina procaína.[60]

Implicacions clíniques

[editar | editar còdic]

La penicilina va donar començ a l'era dels antibiòtics, duent la cura de malties comunes com la tuberculosis i la sífilis, fent que les intervencions quirúrgiques anaren menys arriscades i que la medicina de les infeccions anara més confiable. Abans dels anys 1930, persones adultes i chiquets morien en grans cantitats per infeccions bacterianes com la neumonia i la febra reumática, des dels més pobres fins als més rics. En 1924, el fill del president nortamericà Calvin Coolidge, un jove de 16 anys d'edat, va morir per una septicèmia originada en una ferida d'un peu per les seues sabatilles de tenis.[16] Encara que la prevenció, les vacunes i atres mides epidemiològiques varen dur l'erradicació de certes malties, la penicilina per sí sola ha salvat més vides des de la seua introducció al mercat que cap atre medicament.[61] Pero el mal us de la penicilina ha dut, a la seua volta, resistències en organismes fulminants com Staphylococcus i Clostridium. Fleming, durant el seu discurs d'acceptació del premi Nobel pel seu descobriment, va dir:

El temps vindrà quan la penicilina puga ser comprada per qualsevol en les tendes. I després està el perill de que l'home ignorant use a sovint infradosis i, en expondre als seus microbis a cantitats no-letals de la droga, els torne resistents.
Alexander Fleming.[61]

Farmacologia

[editar | editar còdic]

Ya que la majoria de les penicilina són destruïdes pel suc gàstric, l'absorció per via oral no és bona i per això deuen ser administrades parenteralmente. La penicilina s'absorbix ràpidament tant en l'administració intramuscular com a subcutànea. Els nivells sanguíneus seguits de l'administració parenteral són elevats pero transitoris. La toxicitat oral (LD50), és dir, la dosis letal en el 50 % dels animals d'experimentació és aproximadament 8900 mg/kg.[62] Certes reaccions neurològiques s'observen, incloent convulsions, si la penicilina i atres β-lactámicos apleguen a alcançar concentracions molt elevades en el líquit cefalorraquídeo.[44]

L'unió a proteïnes séricas és variable en un ranc que va des del 15 % per a les aminopenicilinas fins al 97 % per a la dicloxacilina. la vida mija sérica és curta, aproximadament 30 minuts per a penicilina G i 60 minuts per a penicilina d'ampli espectre. La penicilina és eliminada pels renyons, de modo que una disminució o inhibició de la secreció tubular renal pot aumentar la concentració i l'efecte terapèutic de la penicilina. Les dosis deuen ser reconsiderades en pacients en insuficiència renal o que estiguen prenent uns atres fàrmacs com el probenecid,[54] usat en pacients que requerixquen concentracions particularment elevades de penicilina.[44]

Les penicilina no són metabolizades o solament mínimament metabolizades i excretades principalment pels renyons a través de la filtració glomerular (10 %) i la secreció tubular (90 %). El probenecid bloqueja l'excreció renal i aixina causa un aument dels nivells séricos de penicilina. Estos antibiòtics (llevat les penicilina penicilinasa resistents) poden ser eliminats de l'organisme per diálisis peritoneal i hemodiálisis. En pacients en disfunció renal severa són necessaris ajusts en les dosis diàries per a previndre nivells excessius i toxicitat conseqüent.

Unitats

[editar | editar còdic]

L'acció de la penicilina G es va definir inicialment en unitats. Per eixemple, la penicilina G sòdica cristalina conté aproximadament 1600 unitats/mg (1 unitat = 0,6 µg; 1 milló d'unitats de penicilina = 0,6 g). Les penicilina semi-sintètiques es prescriuen per pes en lloc de fer-ho per unitats. la concentració inhibitòria mínima (CIM) de qualsevol penicilina (o qualsevol un atre antimicrobiano), per lo general ve dau en g/ml. La majoria de les penicilina es dispensen en forma de sals de sodi o potassi del àcit lliure. La penicilina G potásica conté aproximadament 1,7 mEq de K+ per cada milló d'unitats de penicilina. Les sals de penicilina en forma cristalina seca es conserven estables per periodos llarcs de temps, aplegant varis anys a 4 °C. Les solucions preparades perden la seua activitat en rapidea, unes 24 hores a 20 °C, per lo que cada solució deu ser preparada just abans de la seua administració.[43]

Reaccions adverses

[editar | editar còdic]

S'han descrit diversos tipos de reaccions, algunes d'elles fatals, en persones a les que es va administrar penicilina. La penicilina i els seus derivats són les causes més freqüents de reaccions depenents de l'immunoglobulina I (IgE), encara que poden també produir-se immunoglobulines G i M.[54] Les reaccions adverses a la penicilina ocorren en ≤1 % dels pacients que prenen l'antibiòtic. Encara que l'alèrgia a la penicilina és la forma més freqüent d'alèrgia reportada en medicina, menys del 20 % de les persones que creuen ser alèrgics verdaderament ho són.[63] Entre les reaccions adverses més comunes estan:

El dolor i l'inflamació delloc d'injecció són també freqüents en les penicilina administrades per via parenteral, com la benzilpenicilina. Ocasionalment s'ha reportat que les penicilina, aixina com atres fàrmacs, poden causar necrósis epidérmica tòxica, pénfigo i eritema multiforme. Els pacients en fibrosis quística tenen major provabilitat de sofrir reaccions adverses a la penicilina i els seus derivats.[64] La penicilina no ha causat defectes de naiximent per lo que en freqüència és receptat a dònes embarassades. Les penicilina poden creuar la barrera placentaria i solament deuen ser usades en l'embaràs quan siga absolutament necessari i recomanat baix supervisió mèdica. La penicilina pot ser presa durant l'alletament, no obstant, chicotetes cantitats de l'antibiòtic poden passar a la llet materna i causar en elactant indigestió, diarrea o reaccions alèrgiques.[64]

Alèrgia a la penicilina

[editar | editar còdic]

Les reaccions alèrgiques informades en qualsevol dels antibiòtics β-lactámicos poden ascendir fins a un 10 % dels pacients que reben estos agents. No obstant, solament el 10 % d'estos informes corresponen a reaccions alèrgies a estos fàrmacs.[3] S'ha acceptat en el passat que pot haver fins a un 10 % de sensibilitat creuada entre els diferents derivats de la penicilina, és dir, que un 10 % de pacients hipersensibles a un dels medicaments, com les cefalosporinas i carbapenemas, també ho serà per als atres derivats de la penicilina, per raó de que totes tenen un anell β-lactámico.[65][66] No obstant, troballes recents han mostrat que no hi ha un aument d'alèrgies creuades des de les cefalosporinas de segona generació fins a les més recents.[67][68] Certes investigacions actuals han demostrat que el principal factor en la determinació de reaccions inmunitarios és la similitut que hi ha entre les cadenes laterals de les cefalosporinas de primera generació i les penicilina i no necessàriament entre l'estructura d'el β-lactámico comú entre ells.[69] En una revisió d'històries clíniques, es va trobar que l'alèrgia a la penicilina és més freqüent en les dònes que en els hòmens.[70]

La via d'administració més freqüent en la qual apareixen estes reaccions alèrgiques és l'endovenosa, i rarament ocorre quan s'administra per via oral. Per a desenrollar la reacció es necessita d'una exposició inicial al medicament o els seus determinants antigénicos, per eixemple, en ingerir llet o productes d'animals tractats en penicilina, a través de la llet materna o pel contacte en la droga en administrar-la a l'individu.[39]

La majoria dels pacients exposts a la penicilina desenrollen anticossos front a este antibiòtic i, no obstant, no manifesten reaccions en expondre's novament a ella.[54] Els qui desenrollen reaccions alèrgiques associades a l'administració de penicilina mostren síntomes que varien àmpliament: anafilaxia, maltia del somi, anèmia hemolítica, malties renals, angioedema, urticaria, vasculitis entre uns atres, i poden aplegar a ocasionar la mort.[39]

Les proves cutànees, com el Pre-pen i el Kremers-Urban, es varen dissenyar per a pacients en els que se sospiten reaccions alèrgiques a la penicilina mediades per IgE i que s'anticipa el seu tractament, com en el cas de pacients en endocarditis o dònes embarassades en sífilis. Prop del 25 % dels pacients en antecedents d'alèrgia a la penicilina tindran una prova cutànea positiva, mentres que un 6 % (del 3 al 10 %) en antecedents negatius presenta una resposta cutànea positiva.[54] Atres proves, com la radioalergoadsorción o proves in vitro, no oferixen ventages sobre les proves cutànees correctament realisades. Com és d'esperar, un gran número de pacients (d'un 50 a un 100 %) en una prova cutànea positiva, produïxen reaccions alèrgiques a la penicilina de ser administrat l'antibiòtic, mentres que un 0,5 % dels pacients en proves cutànees negatives reaccionen al fàrmac, la qual tendix a ser una reacció lleu o tardana, despuix de l'administració de penicilina. Despuix de varis anys, fins a un 80 % dels pacients pert la sensibilitat anafiláctica i els anticossos IgE.[54]

Interaccions medicamentosas

[editar | editar còdic]

La penicilina no deu ser presa conjuntament en atres antibiòtics com el cloranfenicol, l'eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre uns atres, perque es reduïx la seua efectivitat.[71] Se sap que la penicilina disminuïx l'efecte de les pastilles anticonceptives i que les reaccions secundàries ocorren en més freqüència en combinar la penicilina en els beta bloqueantes. També interferix en l'absorció del atenol, i a grans dosis, la penicilina potencia l'efecte dels medicaments anticoagulants. No es recomana prendre refrescs carbonatados o certs sucs naturals, puix l'ambient àcit d'estes begudes pot destruir la droga. Per això, les penicilina orals deuen ser ingerits en dejunes o unes 2 hores despuix de menjar. l'amoxicilina pot ser administrada en el menjar.

Resistència a la penicilina

[editar | editar còdic]

Prop del 25 % dels ceps de Streptococcus pneumoniae aïllades en pacients en otitis mija són resistents a la penicilina i a la amoxicilina, i compartixen eixa resistència en prop del 33 % de ceps de Haemophilus influenzae en estos pacients.[54] D'acort a publicacions recents, el percentage de aïllament de S. pneumoniae en susceptibilitat a penicilina disminuïda en Chile i Espanya,[72] per eixemple, és d'al voltant d'un 30 % en els pacients menors de 5 anys.[73] Per lo general, les infeccions causades per estos ceps resistents s'associen a llimitacions terapèutiques i un desenllaç desfavorable de l'infecció.[74]

L'us, moltes voltes indiscriminat, d'estos fàrmacs davant el temor d'una complicació i/o risc de mort del pacient, casi sempre sense l'ampar del coneiximent de l'agent causal de l'infecció i el seu comportament davant el tractament aplicat, provoca tal efecte sobre els microorganismes que els du a desenrollar una resistència major. Este sério problema ha induït a varis països a instalar polítiques d'us racional dels antibiòtics, basades en el coneiximent dels paràmetros farmacodinámicos i microbiològics d'estos fàrmacs i respalades per la realisació de proves de laboratori que permeten una verdadera evaluació de l'infecció i del tractament que deu ser aplicat.[75]

Despuix de l'aparició de séries resistències a la penicilina, es varen desenrollar derivats en major espectre d'acció, aixina com penicilina resistents a la β-lactamasa, com és el cas de la flucloxacilina, la dicloxacilina i la meticilina. No obstant, estos fàrmacs són encara ineficaços contra els ceps del estafilococo resistent a la meticilina, si be existixen atres fàrmacs eficaços per a tractar la seua infecció.[76]

En general, la resistència a antibiòtics β-lactámicos en qualsevol bactèria es fonamenta en l'interacció entre els factors següents:[77][78]

  • Permeabilidad de la paret bacteriana a l'antibiòtic.
  • Presència, espectre d'acció i afinitat de les proteïnes d'unió a penicilina o PBPs (de l'anglés penicillin binding proteins).[79]
  • Existència i eficàcia dels mecanismes d'excreció del compost.
  • Afinitat de l'antibiòtic pelloc actiu de la PBP. Alguns d'estos factors estan relacionats en l'ubicació taxonòmica del microorganisme: per eixemple, l'estructura de la paret de les bactèries Gram negatives dificulta la permeabilidad de l'antibiòtic i, per això, disminuïx la seua eficàcia. cal destacar l'existència d'enzimes que hidrolizan elements de les penicilina disminuint la seua activitat: són les cridades β-lactamasas. En les bactèries Gram negatives, l'enzima es troba en el periplasma, just entre les membranes interna i externa, mentres que les Gram positives secretan la β-lactamasa al mig que les rodeja. L'enzima pot ser codificada per gens del cromosoma bacterià o per plásmidos. Un dels gens bacterians associat a la producció de β-lactamasas és el blaZ, el qual pot ser localisat en un plásmido. L'expressió d'este gen ve determinada per dos gens reguladors blaR1 i blaI. Certes evidències fan supondre que l'exposició a la penicilina provoca que la bactèria active al gen blaR1, el producte del qual actua com una proteasa activant al gen blaI i permetent la síntesis de l'enzima per blaZ.[80]

La β-lactamasa té major afinitat per l'antibiòtic que el que est té per la seua diana. Certs antibiòtics, com la ceftriaxona i la cefatazidima, són estables en presència de β-lactamasas codificades i produïdes des de plásmidos. No obstant, les codificades i produïdes des de cromosomes, com en el cas de Enterobacter, són enzimes que hidrolizan pràcticament a totes les penicilina i cefalosporinas.[54]

S'ha determinat que la mala evolució de certes malties causades per organismes en susceptibilitat disminuïda a la penicilina, com la neumonia neumocócica invasiva en chiquets, tendix a ser independent de la susceptibilitat a la penicilina del microorganisme.[81] No obstant, com la resistència a la penicilina i atres antibiòtics continua en aument, s'ha estimulat l'interés en nous medicaments en propietats bactericides en contra d'organismes resistents, drogues com les quinolonas, el blanc de la qual són les enzimes ADN girasa de bactèries Gram negatives i topoisomerasa tipo IV de bactèries grampositives.[82]

Producció biotecnològica

[editar | editar còdic]
Erro al crear miniatura:
Vitrina de la Farmàcia Märkische en Alemània, en 1954, anunciant la producció de penicilina.

La producció industrial de penicilina va emergir i va florir com a indústria a causa de la Segona Guerra Mundial, en especial per la cantitat d'ocupacions disponibles en els Estats Units. En juliol de 1943, es va presentar un pla per a distribuir-la en massa a les tropes en el front de batalla d'Europa i, gràcies a això, es varen produir 425 millons d'unitats. Per llavors, el fongo es feya créixer sobre una capa prima de cultiu posat en fonts o botelles. Per a millorar els requeriments d'espai i dels materials es va desenrollar un nou método comercial de fermentació sumergida en calderos de 20 000 a més de 100 000 litros de capacitat, fent que es reduïren els preus de cost i aumentara la producció. Com a conseqüència, en 1945, es varen produir més de 646 billons d'unitats.[83] Per tant, lo que era un compost car i difícil d'aïllar és hui una «commodity química», és dir, un compost químicament pur que es compra i ven a gran escala en un mercat competitiu.[84]

El desenroll biotecnològic de ceps superproductoras ha segut un atre camp d'investigació de gran interés. L'aïllat original de Fleming produïa al voltant de 2 o/ml (unitats internacionals per ml). Els processos amprats a finals de la década dels 80 generaven 85 000 o/ml. El desenroll dels ceps s'ha basat en:[2][85]

Biosíntesis i semisíntesis

[editar | editar còdic]
Erro al crear miniatura:
Ruta de biosíntesis de la penicilina.

L'estratègia de producció industrial de penicilina està lligada al tipo de penicilina a sintetisar. Bàsicament, esta varietat residix en la substitució del grup acilo de la posició 6 en l'àcit 6-aminopenicilánico. Quan la fermentació[N 3] es produïx sense afegir cap precursor es produïxen les penicilina naturals. D'entre elles, solament la penicilina G és útil terapéuticamente i per tant és el compost a purificar. Per una atra part, d'afegir atres precursors per a la cadena lateral, el control de la reacció millora i és possible produir el compost desijat en una alta especificidad. Esta estratègia dona lloc a les penicilina biosintéticas, com la penicilina V o la penicilina O (en chicotetes cantitats). L'aproximació al problema més amprada, no obstant, passa per la modificació química del compost obtingut per mig de fermentació. D'esta manera és possible obtindre una gran diversitat de penicilina semisintéticas.[2]

La generació de penicilina semisintéticas requerix la producció, per mig de fermentació, de penicilina G (en alguns casos penicilina V), compost que es convertix en àcit 6-aminopenicilánico per mig d'una transformació química, o, més freqüentment, enzimàtica. Este compost és després modificat per mig de l'enzima penicilina acilasa de modo que s'afigga la cadena lateral desijada a la posició 6, lo que dona lloc a la penicilina semisintética final. De fet, el 38 % de les penicilina produïdes comercialment s'ampren en medicina humana, el 12 % en veterinària i el 43 % com a precursors per al disseny de penicilina semisintéticas.[2]

Regulació de la síntesis

[editar | editar còdic]

L'anell tiazolidínico de la β-lactama es genera per mig de l'unió dels aminoàcits L-cisteína, L-valina i àcit α-aminoadípico. Este últim, aminoàcit no proteic, s'unix al residu de cisteína per mig d'una síntesis de péptidos no ribosomal, al producte de la qual es fusiona una valina per mig d'una epimerización, reacció que dona lloc a un tripéptido. Este tripéptido es cicla per mig d'un procés encara no descrit donant lloc al primer producte aislable, l'isopenicilina N. L'acció de la penicilina transacetilasa, que substituïx la cadena de α-aminoadípico en el C6 per una molècula d'àcit fenilacético activada, produïx la bencilpenicilina.[86]

La producció de penicilina és un àrea que requerix la colaboració de científics i ingeniers per a l'efectiva producció de cantitats industrials de l'antibiòtic. La penicilina és un metabòlit secundari del fongo Penicillium, és dir, el fongo no produïx l'antibiòtic quan creix baix condicions normals, solament quan el seu creiximent es troba inhibit per vore's somés condicions d'estrés. Atres factors inhibixen la producció de penicilina, incloent la seua mateixa ruta de producció. Per eixemple, la lisina inhibix la seua síntesis degut a que inhibix a l'homocitrato sintasa, enzima implicada en la síntesis d'àcit α-aminoadípico. No obstant, la retroinhibición per lisina no sembla ser un factor limitante en la producció industrial del compost. Atres elements reguladors són: la concentració de fosfat, de glucosa i d'ion amoni.[2]

Les cèlules de Penicillium són creixcudes usant una tècnica coneguda com «fed-batch» (cultiu discontinu alimentat), en el que es veuen contínuament subjectes condicions d'estrés i, per això, produïxen penicilina en abundància. Les fonts de carbono disponibles són també importants perque la glucosa inhibix a la penicilina mentres que la lactosa no. El valor del pH, els nivells de nitrogen, fosfat i oxigen són també crítics en els lots de producció i deuen controlar-se automàticament.

Vore també

[editar | editar còdic]

Notes

[editar | editar còdic]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Prescott, L. M. (1999). Microbiologia, McGraw-Hill Interamericana d'Espanya, S. A. O..
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Crueger, Wulf (1989). A texbook of industrial microbiology, 2 edició, Sunderland: Sinauer Associates.
  3. ↑ 3,0 3,1 Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  4. ↑ Enjalbert, F., Rapior, S., Nouguier-Soulé, J., Guillon, S., Amouroux, N., Cabot, C.(2002).«Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis.».J Toxicol Clin Toxicol.40(6)
  5. ↑ Sokoloff, Boris (mazorca). The Story of Penicillin, Ziff-Davis.
  6. ↑ Brown (2004). Penicillin Man: Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution.
  7. ↑ (1892).«The Clarence Memorial Wing, St. Mary's Hospital».Br Med J..2(1669)
  8. ↑ Glynn, AA(2006).«Museum review: Alexander Fleming Laboratory Museum. St Mary's Hospital, Praed Street, London W2 1NY, UK [Curator: Kevin Brown»].Journal of Antimicrobial Chemotherapy.58(1)
  9. ↑ Volcy, Charres (2004). , Unibiblos.
  10. ↑ Calvo, A(2006).«Ehrlich i el concepte de "bala màgica"».Rev Esp Quimioterap.19(1)
  11. ↑ «People and discoveries:Alexander Fleming». Public Broadcasting Service. Consultat el 9 d'octubre de 2008.
  12. ↑ «Dr. Clodomiro Picat Twight Honored with WIPO medal».WIPO Magazine.Consultat el 2 de març de 2008.
  13. ↑ «El descobridor de la penicilina era costarricense, segons dos científics. Infomed 4 d'agost de 1999. Any 6, No. 150». Archivat des d'el original, el 24 de febrer de 2009. Consultat el 7 d'octubre de 2008.
  14. ↑ Tens que especificar títul = i url = al usar {{cita web}}.. Rev. Esp. Quimioterap.. Archivat des d'el original, el 6 d'abril de 2010. Consultat el 31 d'octubre de 2008.
  15. ↑ 15,0 15,1 Alexander Fleming. «Penicillin. Conferència Nobel». Consultat el 31 d'octubre de 2008.
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 Bud, Robert (2007). Penicillin: Triumph and Tragedy. Vore capítul:The Brand in the Era of Propaganda, Oxford University Press.
  17. ↑ Clarke, Tom(2002).«Penicillin paper restores Fleming's healthy reputation».Nature.419(867)
  18. ↑ Hantula, Richard (2002). Alexander Fleming, Gareth Stevens.
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 Wong, G. «Penicillin» (en anglés). Consultat el 20 de giner de 2015.
  20. ↑ Kendall F. Haven, Marvels of Science (Libraries Unlimited, 1994) p182
  21. ↑ «WikiJournal of Medicine/History of penicillin - Wikiversity» (en en). en. wikiversity. org. Consultat el 2021-10-31.
  22. ↑ Fleming, A. (1929). Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. British Journal of Experimental Pathology. 10: 226-236.
  23. ↑ Falca, G.. «Descobriment de la Penicilina: Una Fita de la Medicina Cóm l'encert pot ajudar al Científic». Consultat el 10 de juny de 2013.
  24. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  25. ↑ «Discovery of penicillin» (en anglés). American Chemical Society.
  26. ↑ «Un pioner de la penicilina» (en és). ABC de Sevilla. Consultat el 2023-12-26.
  27. ↑ The Illinois Historic Preservation Agency. "The Miracle Drug" (artícul complet disponible en anglés). Últim accés 11 de novembre de 2008.
  28. ↑ UW-Madison. Department of Botany. Volk's Fungus of the Month for November 2003 (artícul complet disponible en anglés). Últim accés 11 de novembre de 2008.
  29. ↑ Royal Society of Chemistry. Discovery and Development of Penicillin (en anglés). 19 de novembre de 1999. The Alexander Fleming Laboratory Museum, Londres, RU. Últim accés 11 de novembre de 2008.
  30. ↑ Cote, Gregory. Carbohydrate Research at the USDA Laboratory in Peoria, Illinois (en anglés). Agricultural Research Service. Últim accés 11 de novembre de 2008.
  31. ↑ Quirk, A. J. (1932). Smithsonian Institution Archives, SUA Acc. 90-105 [SIA2009-1767] (Consultadomiércoles, 22 d'octubre del 2025.)
  32. ↑ "A Quirk, a Chase and the Power of a Crowd", per Ricc Ferrante. Smithsonian Institution Archives. SIA Acc 90-105 [SIA 2009-1767]. Publicat 13 març 2014. (Consultat miercoles, 22 d'octubre del 2025.) (en anglés).
  33. ↑ Agnes J. Quirk, en mujeresconciencia. com (Consultat miercoles, 22 d'octubre del 2025.)
  34. ↑ Gersema LM, Helling DK. [1] Drug Intell Clin Pharm. 1986 Mar;20(3):214-8.
  35. ↑ Palmer GH, Buswell JF, Dowrick JS, Yeoman GH. (1976) [2]. Vet Rec. 1976 Jul 31;99(5):84-5.
  36. ↑ Phillips I, Casewell M, Coix T, De Groot B, Friis C, Jones R, Nightingale C, Preston R, Waddell J. Does the use of antibiotics in food animals pose a risk to human health? A critical review of published data. J Antimicrob Chemother. 2004 Jan;53(1):28-52. Epub 2003 Dec 4.
  37. ↑ Bentley, Ronald. Molecular Structure of Penicillin (en anglés). J. Chem. Educ. 2004 81 1462.
  38. ↑ Jeremy Berg i John Tymoczko. Figure 8.26. Structure of Penicillin. (descripció de l'image en anglés). Biochemistry (5ª edició). National Center for Biotechnology Information. Últim accés 8 de setembre de 2008.
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 39,3 39,4 ALPIZAR OLIVARES, Yulién. La penicilina i els seus derivats com a agents desencadenants de la resposta immune. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter [online]. 2000, vol. 16, no. 2 [citat 2008-11-08], pp. 99-104. Disponible en: [3]. ISSN 0864-0289.
  40. ↑ 40,0 40,1 G Zhao, WK Yeh, RH Carnahan, J Flokowitsch, TU Meier, WE Alborn Jr, GW Becker and SR Jaskunas. Biochemical characterization of penicillin-resistant and -sensitive penicillin-binding protein 2x transpeptidase activities of Streptococcus pneumoniae and mechanistic implications in bacterial resistance to beta-lactam antibiotics (artícul complet disponible en anglés). J. Bacteriol., 08 1997, 4901-4908, Vol 179, No. 15. Últim accés 20 de setembre de 2008.
  41. ↑ Introducció a la Microbiologia. John L. Ingraham, Catherine A. Ingraham, Joaquín J. Net, Emilia (trad.) Quesada, Antonio Ventosa. Publicat per Reverté, 1871. ISBN 84-291-1871-3.
  42. ↑ Pres i adaptat de Farmacologia humana. Autors Jesús Flórez, Juan Antonio Armijo i Àfrica Mediavilla. Publicat per Elsevier Espanya, 2004; pág. 1108. ISBN 84-458-1290-4
  43. ↑ 43,0 43,1 43,2 Katzung, Bertram G. (2007). «Chapter 43. Beta-Lactam Antibiotics & Other Inhibitors of Cell Wall Synthesis», Basic & Clinical Pharmacology, 9 edició (en anglés), McGraw-Hill. ISBN 0071451536.
  44. ↑ 44,0 44,1 44,2 44,3 44,4 44,5 44,6 44,7 (2006) Rossi S, editor (ed.). Australian Medicines Handbook, Adelaide: Australian Medicines Handbook.
  45. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  46. ↑ United States Food & Drug Administration. "FDA Strengthens Labels of Two Specific Types of Antibiotics to Ensure Proper Use." Publicat l'1 de decembre de 2004. Consultat el 18 de juny de 2007.
  47. ↑ https://web.archive.org/web/20080212093836/http://www.wellcome.ac.uk/doc_WCH026108.html
  48. ↑ J. M. ENSINK, W. R. KLEIN, D. J. MEVIUS, A. KLARENBEEK, A. G. VULTO. Bioavailability of oral penicillins in the horse: a comparison of pivampicillin and amoxicillin (en anglés). Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
    • Volume 15 (2008), Issue 3, Pages 221 - 230.
  49. ↑ K. Roholt, B. Nielsen, and I. Kristensen. Clinical Pharmacology of Pivampicillin. Antimicrob Agents Chemother. 1974 November; 6(5): 563–571. PMCID: PMC444693
  50. ↑ Admani AK, Somasundram O., Singh I. Tractament dels Pacients Vells en Infeccions Agudes de les Vies Aérees Inferiors: Comparació entre Pivampicilina i Amoxicilina [4] archivat en Wayback Machine. (en espanyol). Current Medical Research and Opinion 9(8):536-541, Ref.:10, 1985/
  51. ↑ MedlinePlus. «Injecció de Ticarcilina disódica». Enciclopèdia mèdica en espanyol. Archivat des d'el original, el 2 d'octubre de 2008. Consultat el 23 de setembre de 2008.
  52. ↑ Lehninger, Albert L. (1988). «11», Principis de bioquímica, Barcelona: Omega, pp. 292-4. ISBN 84-282-0738-0.
  53. ↑ I. Gordon, N. Mouz, I. Duée and O. Dideberg Streptococcus pneumoniae and its acyl-enzyme form: implication in drug resistance (en anglés). Journal of Molecular Biology, Volume 299, Issue 2, 2 June 2000, Pages 477-485. Últim accés 14 de novembre de 2008.
  54. ↑ 54,0 54,1 54,2 54,3 54,4 54,5 54,6 54,7 54,8 Harrison Principis de Medicina Interna 16a edició. «Patogènia de les reaccions a fàrmacs». Harrison online en espanyol. McGraw-Hill. Archivat des d'el original, el 8 de febrer de 2012. Consultat el 9 de setembre de 2008.
  55. ↑ Nationalibrary of Science O. S. Nationalibrary of Medicine
  56. ↑ MedlinePlus. «Penicilina V potásica oral». Enciclopèdia mèdica en espanyol. Consultat el 11 de novembre de 2008.
  57. ↑ MedlinePlus. «Injecció de Penicilina G potásica o sòdica». Enciclopèdia mèdica en espanyol. Consultat el 11 de novembre de 2008.
  58. ↑ 58,0 58,1 58,2 The PDR Family Guide to Prescription Drugs. Escrit per Medical Economics Data (Firm). Publicat per Crown Trade Paperbacks, 1996. ISBN 0-609-80068-X
  59. ↑ Hirvonen J, Pyörälä S, Heinäsuo A, Jousimies-Somer H. Penicillin G and penicillin G-tinidazole treatment of experimentally induced summer mastitis--effect on elimination rates of bactèria and outcome of the disease (en anglés). Vet Microbiol. 1994 Dec;42(4):307-15. PMID 9133056
  60. ↑ Patient information sheet. Penicillin G (en anglés). Consultat l'11 de novembre de 2008.
  61. ↑ 61,0 61,1 Traducció lliure del Sunday Claves. Setembre 2008. Penicillin overuse puts Fleming's legacy at risk (artícul complet en anglés). Consultat el 14 de novembre de 2008.
  62. ↑ Ficha de senyes de seguritat (març de 2006). Penicillin G, Potassium (artícul complet disponible en anglés). Últim accés 29 de decembre de 2008.
  63. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  64. ↑ 64,0 64,1 Harold M. Silverman. The Pill Book (12th Edition). Publicat per Bantam. ISBN 0-553-58892-3.
  65. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  66. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  67. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  68. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  69. ↑ Erro en la seqüencia d'órdens: no existix el mòdul «Citas».
  70. ↑ MedlinePlus. «Alèrgia a penicilina és més freqüent en dònes que en hòmens». Enciclopèdia mèdica en espanyol. Consultat el 11 de novembre de 2008.
  71. ↑ Drugs. comInteractions between penicillin and Erythromycin, Interactions between penicillin and Tetracycline Interactions between penicillin and Chloramphenicol
  72. ↑ Calvo A, Amors R, Valero I, Fonts F, Gómez-Lus ML, Prieto J; Working Group for the Study of Cefpodoxime. Activity of oral antibiotics against respiratory tract pathogens in Spain. Rev Esp Quimioter. 2003 Dec;16(4):436-43. Citat 8 de novembre de 2008.
  73. ↑ CONTRERAS M, ly, FICA C, Alberto, FIGUEROA C, Oscar et al. Resistència de Streptococcus pneumoniæ a penicilina i la seua associació en factors clínics i epidemiològics: Clinical and epidemiological aspects. Rev. méd. Chile. [online]. ene. 2002, vol.130, no.1 [citat 08 novembre de 2008], p.26-34. Disponible en la World Wide Web: [5]. ISSN 0034-9887.
  74. ↑ Bardi, Leticia; Badolati, Adelina; Cors, Alejandra; Rossi, M. Alicia. Fracàs del tractament en penicilina en un cas de meningitis per Neisseria meningitidis [6] archivat en Wayback Machine. (en espanyol). Medicina (B. Aires);54(5,pt.1):427-30, sept.-oct. 1994. Citat 8 de novembre de 2008.
  75. ↑ María Espino, María J. Couto, Mario Lee, Natasha Páez i Elisa Meriño. Efecte sinérgic de penicilina G i Kanamicina en septicèmia neonatal per estafilococo [7] archivat en Wayback Machine. (en espanyol). Rev Cubana Pediatr 1998; 67(3). Últim accés 7 de novembre de 2008.
  76. ↑ Gemmell CG, Edwards VAIG DONAR, Fraise AP, et al. Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK. J Antimicrob Chemother (2006) 57:589–608.
  77. ↑ ames, P. A., and D. S. Reeves. 1996. Bacterial resistance to cephalosporins as a function of outer membrane permeability and access to their target. J. Chemother. 8(Suppl. 2):37-47
  78. ↑ James, P. A., D. A. Lewis, J. Z. Jordens, J. Cribb, S. J. Dawson, and S. A. Murray. 1996. Haemophilus influenzae. J. Antimicrob. Chemother. 37:737-746
  79. ↑ GEHLREIN M. ; LEYING H. ; CULLMANN W. ; WENDT S. ; OPFERKUCH W. Imipenem resistance in Acinetobacter baumanii is due to altered penicillin-binding proteins Chemotherapy. 1991, vol. 37, no6, pp. 405-412.
  80. ↑ TIBAVIZCO, Diego, RODRÍGUEZ, José Yesid, SILVA, Edwin et al. Enfocament terapèutic de la bacteriemia per Staphylococcus aureus. Biomèdica. [online]. Apr./June 2007, vol.27, no.2 [cited 22 December 2008], p.294-307. Disponible en la World Wide Web: [8]. ISSN 0120-4157.
  81. ↑ MC Pírez García i col. Neumonia neumocócica invasiva en chiquets de 0 a 24 mesos: ¿influïx la resistència bacteriana en l'evolució? (artícul complet disponible en espanyol). Anals de Pediatria. Setembre de 2008; Volum 69 - número 03 p. 205 - 209. PMID 18775263. Últim accés 18 de setembre de 2008.
  82. ↑ Maninder K. Sohi, Dennis A. Veselkov, Ivan Laponogov, Xiao-El seu Pa, L. Mark Fisher i Mark R. Sanderson. Difficult Case of Crystallization and Structure Solution for the ParC55 Breakage-Reunion Domain of Topoisomerase IV from Streptococcus pneumoniae (artícul complet disponible en anglés). PLoS ONE. Setembre de 2008; 3(9): i3201. PMCID: PMC2527675. Últim accés 18 de setembre de 2008.
  83. ↑ Parascandola, John. The History of Antibiotics: a Symposium. Publication No. 5, 1980.
  84. ↑ Allen I. Laskin, Geoffrey M. Gadd, Alvenc Sariaslani (2008) Advances in Applied Microbiology Academic Press. ISBN 0-444-53191-2, 9780444531919
  85. ↑ Shu-Jen Chiang (2004). [9] [10] archivat en Wayback Machine. Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. DOI 10.1007/s10295-004-0131-z
  86. ↑ S. C. Warren, G. G. F. Newton, and I. P. Abraham (1967). α-aminoadipic acid for the biosynthesis of penicillin N and cephalosporin C by a Cephalosporium sp [11] archivat en Wayback Machine. Biochem J. 103(3): 891–901.

Referències

[editar | editar còdic]


Enllaços externs

[editar | editar còdic]

Commons

Erro al crear miniatura: Penicilina en el Viccionari. Tens que especificar títul = i url = al usar {{cita web}}..

  • Robert Bud. Penicillin, publicat per Oxford University Press, 2007, ISBN 0-19-925406-0 (anglés).



Erro en la cita: Existixen etiquetes <ref> per a un grup nomenat "N", pero no es trobà una etiqueta <references group="N"/>

Obtingut de «https://lenciclopedia.org/w/index.php?title=Penicilina&oldid=1319222»