Anàlisis retrosintético

El anàlisis retrosintético és una tècnica per a dissenyar síntesis orgànicas. Açò es conseguix transformant mentalment la molècula objectiu en una seqüència d'estructures precursores cada volta més senzilles, fins a alcançar aquelles que siguen assequibles comercialment o simples. És una tècnica desenrollada pel químic nortamericà E.J. Corey en el seu llibre The Logic of Chemical Synthesis.^[1] S'ampra en química computacional.

L'objectiu d'un anàlisis retrosintético és la simplificació estructural.

A sovint, una síntesis tindrà més d'una possible ruta sintètica. Aixina que esta tècnica ve be per a descobrir diferents alternatives de síntesis i comparar-les seguint criteris de senzillea i llògica.

Definicions

Desconexió

És un procés mental, imaginari a on es trenquen enllaços d'una forma llògica donant lloc a fragments o sintones. Una desconexió es pot considerar llògica si:

Existix un mecanisme de "reconexión" raonable.
Conduïx a fragments relativament estables.
Representa la major simplificació possible.

Igualment res impedix recórrer durant l'anàlisis a desconexions aparentment illògiques si es consideren útils.

Transformada

Exactament ho contrarie d'una reacció; expressar els materials de partida d'un producte.

Reacció: A

\to

B

Transformada: B

\Rightarrow

A

La flecha $\Rightarrow$ equivaldria a l'expressió: "Prové de".

Sintón

Fragment, idealizado, de la molècula. El compost orgànic (o reactiu) equivalent al sintón seria el seu equivalent sintètic.

Archiu:Synthon-Synthetic equivalent.gif

Sintón (esquerra) i el seu equivalent sintètic (dreta).

Retrón

Element estructural necessari per a poder portar a terme una certa transformada (o desconexió).

Arbre retrosintético

Representació gràfica en forma d'arbre de vàries de les possibles rutes retrosintéticas.

Molècula objectiu

El compost final desijat.

Conexions-Desconexions C-C

Archiu:Caps block 4 -retro.png

Els tres tipos de conexió-desconexió C-C

Per a dissenyar la construcció d'un esquelet de carbono i la proposta d'una retrosíntesis cal tindre les següents consideracions:^[2]

- Els grups funcionals tant en la molècula precursora, els grups funcionals resultants en els intermediaris despuix de cada reacció de conexió C-C, l'us de interconversiones de grups funcionals per a activar o protegir grups i els grups funcionals de la molècula objectiu, aixina com les reaccions implicades d'acort a la seua quimioselectividad.

- La estereoquímica del precursor i de la molècula objectiu. Cal tindre en conte la selectivitat i especificidad de la estereoquímica i els llocs de reacció, aixina com l'interés en la purea estereoquímica.

- El número de passos requerits.

- El cost-beneficie i el rendiment.

- El tipo de reaccions requerides per a conectar els distints carbono d'acort a la proposta dels diferents sintones, aixina com la disponibilitat dels precursors i els reactius. En l'anàlisis, el químic reconeix els grups funcionals en una molècula i desconecta per métodos que corresponen a reaccions de reconexión conegudes i confiables.

Es poden considerar la formació d'enllaços C-C com a conexions C-C intermoleculars (dos molècules es conecten en a lo manco dos carbono; les més utilisades), desconexions C-C bimoleculares (en trencar-se l'enllaç C-C es formen dos molècules distintes; són de menor us), conexions C-C intramoleculares (es forma un carbociclo nou), desconexions C-C intramoleculares (un cicle es trenca formant un esquelet llineal nou) i les transposició estructurals (dos carbono es desconecten en un lloc de la molècula i reconectan en un atre).

La conexió-desconexió dels enllaços químics C-C es poden classificar pel seu mecanisme en heterolíticos (realisats per reaccions nucleófilo-electrófilo), homolíticas (per mig d'espècies radicalarias de carbono), o a través de mecanismes de tancament o ensamblage concertat (dos espècies neutres apolares que tanquen per mecanismes pericíclicos). A continuació es classifiquen les reaccions orgàniques més conegudes d'acort al seu tipo de conexió-desconexió C-C.^[2]

Conexions C-C heterolíticas:

- Reacció aldólica i les seues variants, és dir, l'adició d'un carbanión (sintón negatiu) a un carbonilo (sintón positiu):

Requerixen enolatos com a intermediaris carbaniónicos: Condensació aldólica, Condensació de Knoevenagel, síntesis de Guerbet, condensació de Thorpe, condensació de Tischtschenko, condensació de Baylis-Hillman, Condensació de Mannich, Condensació de Darzens, condensació d'Henry, condensació de Ivanov. Les enzimes que catalizan les condensació aldólicas són les sintasas EC 2.3.3.

Requerixen organometálicos especials com a intermediaris carbaniónicos: Síntesis de Grignard, Síntesis d'aldehits de Bodroux-Chichibabin, Síntesis d'aldehits de Bouveault, Reacció de Arens-van Dorp, Condensació de Barbier, condensació de Blaise, condensació de Reformatsky, condensació de Favorskii

Requerixen cianur com a intermediaris carbaniónicos: cianhidrinación, síntesis de Strecker, condensació de Passerini.

Utilisen iluros com com a intermediaris carbaniónicos: condensació de Hammick, olefinación de Wittig, olefinación de Julia, olefinación de Takai.

- Condensació acetoacética i les seues variants, és dir, l'adició d'un carbanión a un derivat carboxílic en eliminació d'un grup eixint i la recuperació del carbonilo (Condensació de Claisen, Síntesis de cetones de Gilman, homologació de Arndt-Eistert, síntesis de Fujimoto-Belleau, Síntesis d'aldehits de Grundmann, Reacció de Nierenstein, condensació de Stobbe, Síntesis de cetones de Weinreb) La biosíntesis de policétidos i àcit grassos procedix per condensació tipo Claisen en tioésteres, per eixemple, palmitato sintasa (EC 2.3.1.85), la chalcona sintasa (EC 2.3.1.74), eritronólido sintasa (EC 2.3.1.94) i tetraciclina policétido sintasa (EC 2.3.1.260).

- Condensació aciloínica i les seues variants, és dir, l'adició d'un carbanión de polaridad invertida (unpouling) com la condensació benzoínica. La tiamina cataliza condensacones tipo aciloína, com el cas de l'acetolactato sintasa (EC 2.2.1.6.) i la transcetolasa (EC 2.2.1.1. ).

- Condensació de Michael i les seues variants, és dir l'adició de Michael d'un carbanión a un compost carbonílico α,β-insaturado (Reacció de Benary, Anillación de Danheiser, reacció de Stetter), ciclización de Nazarov.

- Acilación i alquilación de Friedel-Crafts i les seues variants, és dir, la conexió C-C entre un anell aromàtic i un electrófilo per mecanisme de S_IA (Reacció de Kolbe, acoplament de Ullmann, processe de Baeckeland, Síntesis de Bally-Scholl, Síntesis de Bardhan-Sengupta, Reacció de Betti, Reacció de Blanc, Síntesis de tetralina de Darzens, formilación de Duff, formilación de Vilsmeier-Haack, formilación de Reimer-Tiemman, formilación de Gattermann-Koch, acilación de Hoesch, transposició de Fries, Síntesis de von Baeyer, arilación de Gomberg-Bachmann, Condensació de Pechmann, reacció de Quelet, reacció de Tscherniac-Einhorn.

- Acoplament de organometálicos: Síntesis de Heck, Síntesis de Suzuki-Miyaura, Reacció de Sonogashira, acoplament de Negishi, Reacció de Pauson-Khand, hidroformilaciones, Síntesis de Rosenmund-von Braun, Síntesis d'anells llarcs de Ruzicka, acoplament de Stille, Reacció Tsuji–Trost

- Alquilación de composts organometálicos i carbaniones (acetiluros, triclorometiluros, cianur, enolatos, síntesis malónica, síntesis de alcanos de Gilman, Acoplament de Cadiot-Chodkiewicz, Acoplament de Castro-Stephens, Reacció de Frankland-Duppa, Síntesis de Pelouze). Les enzimes que transferixen metilos són les metiltransferasas (EC 2.1.1).

- Adició electrofílicas en a on un alqueno es conecta en un atre o en parells electrònics de carbono d'acort a la regla de Markornikov, com les carbonilaciones, la reacció de Prins.

Desconexions C-C heterolíticas:

- Retrocondensación aldólica. Les enzimes que catalizan este tipo de reaccions són les C-C liasas (EC 4.1.).

- Retrocondensación de Claisen

- Oxidació de Baeyer-Villiger

- Transposició de Curtius

- Transposició de Hoffman

- Reacció del haloformo

- Descarboxilacionés polars, particularment la descarboxilación de Krapcho.

- Reacció de Schmidt

- Fragmentació de Eschenmoser

Transposició heterolíticas:

- Transposició de Wagner-Meerwein i les seues variants és dir, aquelles que són promogudes per un carbocatión, com la transposició pinacólica. L'enzima 2-acetolactato mutasa (EC 5.4.99.3) cataliza este tipo de reaccions durant la biosíntesis de la valina.

- Transposició de Baker-Venkataraman

- Transposició de l'àcit bencílico

- Transposició de Favorskii

- Transposició de Stevens

- Transposició de Beckmann