La reacció aldólica és una reacció química de formació d'enllaces carbono-carbono en química orgànica. En la seua forma normal, la reacció aldólica involucra l'adició nucleofílica del enolnugue d'una cetona a un aldehit, per a formar una β-hidroxicetona, o "aldol" (aldehído + alcohol), una unitat estructural que es troba en moltes molècules presents en molècules d'orige natural i en fàrmacs. Algunes voltes, el producte de l'adició aldólica pert una molècula d'aigua durant la reacció per a formar una cetona α,β-insaturada, lo que es coneix com condensació aldólica. La reacció aldólica va ser descoberta independentment per Charles-Adolphe Wurtz i Aleksandr Borodín en 1872. Borodín va observar la dimerización aldólica a 3-hidroxibutanal a partir d'acetaldehído baix condicions àcides. La reacció aldólica s'usa àmpliament en la producció a gran escala de productes químics que serviran en successius processos com a matèries primeres, tals com el pentaeritritol
i en l'indústria farmacèutica per a la síntesis de medicaments de purea òptica. Per eixemple, la ruta que inicialment va amprar l'empresa Pfizer per a sintetisar el fàrmac anticolesterolémico Lipitor (atorvastatina), aprovat en 1996, amprava dos reaccions aldólicas, permetent la producció de cantitats del fàrmac en l'escala dels multigramos.
Erro al crear miniatura: Adició aldólica típica: un enolato de cetona típic 1, actuant com nucleófilo, es adiciona al carbono electrofílico d'un aldehit 2, formant-se un nou enllace carbono-carbono, obtenint-se el producte aldólico 3.
Erro al crear miniatura: Condensació aldólica típica: un enolato de cetona 1, es adiciona al carbono electrofílico d'un aldehit 2, formant-se el producte d'adició 3. Este producte intermig pert una molècula d'aigua, obtenint-se el producte de condensació 4.
L'unitat estructural aldólica és especialment comuna en els policétidos, una família de productes naturals dels quals deriven molts fàrmacs, incloent el potent inmunosupresorFK506, els antibiòticstetraciclinas, i l'agent antifúngico anfotericina B. L'àmplia investigació en la reacció aldólica ha produït métodos altament eficients que ho permeten, ya que d'un atre modo seria molt complicada síntesis total de molts policétidos en el laboratori.
Açò és important perque molts policétidos, junt en atres molècules biològicament actives, estan presents en la naturalea en cantitats no pràctiques i chicotetes per a investigacions posteriors. La síntesis de molts composts, otrora considerada casi impossible, pot ser efectuada casi rutinariamente a escala de laboratori, i s'acosta a la viabilitat econòmica a gran escala en alguns casos, tals com l'agent antitumoral altament actiu discodermolida. En bioquímica, la reacció aldólica és un dels passos clau de la glicólisis, a on és catalizada per enzimas denominades aldolasas.
La reacció aldólica és particularment valiosa en síntesis orgànica perque conduïx a la formació de productes en dos nous centres estereogénicos (en el carbono-α i en el carbono-β del aducto aldólico, marcat en asteriscs en l'esquema anterior). Els métodos moderns, descrits més alvance, permeten controlar la configuració relativa i absoluta d'estos centres. Açò és de particular importància quan se sintetisen fàrmacs, ya que les molècules en la mateixa conectivitat estructural pero diferent estereoquímica solen tindre propietats biològiques àmpliament distintes.
Es pot amprar una varietat de nucleófilos en la reacció aldólica, incloent l'enol, enolato, éter de enol de les cetones, aldehits i molts atres composts carbonílicos. Generalment, el companyer electrofílico és un aldehit, encara que existixen moltes variacions, com la reacció de Mannich. Quan el nucleófilo i l'electrófilo són distints (el cas més freqüent), la reacció és denominada reacció aldólica creuada (en oposició a la que forma dímers en una dimerización aldólica).
Posada a punt experimental típica per a una reacció aldólica. Una solució de diisopropilamida de liti (LDA) en tetrahidrofurano (THF) (en el matraz de la dreta) s'agrega llentament a una solució de propionato de tert-butil en el matraz de l'esquerra, formant la seua enolato de liti. Després pot agregar-se un aldehit per a iniciar la reacció d'adició aldólica. Abdós matraces estan sumergits en un bany refrigerante de gèl sec/acetona (-78 °C), la temperatura del qual està sent monitorizada per un termoparell (el cable de l'esquerra).
La reacció aldólica pot procedir per mig de dos mecanismes fonamentalment distints. En el "mecanisme enólico", els composts carbonílicos, tals com els aldehits i cetones, poden ser convertits a enolés o éter de enol. Estos composts, en ser nucleofílicos en el carbono-α, poden atacar als composts carbonílicos protonados especialment reactius, tals com els aldehits protonados. En el "mecanisme del enolato", els composts carbonílicos, en tindre àtoms d'hidrogen àcits, poden ser deprotonados per a formar enolatos, que són molt més nucleofílicos que els enoles o els éter de enol i poden atacar als electrófilos directament. El electrófilo usual és un aldehit, ya que les cetones són molt manco reactives.
Si les condicions són particularment fortes (per eixemple, metóxido de sodi, hidròxit de sodi, refluix), pot produir-se la condensació, pero açò generalment pot evitar-se en reactius que requerixen condicions moderades o baixes temperatures (per eixemple, LDA -una base forta-, THF, -78 °C). Encara que l'adició aldólica generalment alvança fins a casi completar-se, la reacció no és irreversible, puix el tractament dels aductos aldólicos en bases fortes generalment induïx la ruptura retro-aldólica (produint els materials inicials). Les condensació aldólicas són irreversibles.
Quan s'usa un catalisador àcit, l'etapa inicial en el mecanisme de reacció involucra la tautomerización del compost carbonílico per a formar l'enol. L'àcit també servix per a activar el grup carbonílico de una atra molècula per protonación, fent-ho altament electrofílico. El enol és nucleofílico en el carbono-α, permetent-li atacar el compost carbonílico protonado, conduint al aldol despuix de la deprotonación. Este sol deshidratarse per a produir el compost carbonílico insaturado. L'esquema mostra una autocondensacióncatalizada per àcit típica d'un aldehit.
Si el catalisador és una base moderada com el ion hidròxit o un alcóxido, la reacció aldólica procedix via l'atac nucleofílico del enolato estabilisat per resonància al grup carbonilo d'una atra molècula. El producte és la sal d'alcóxido del producte aldólico. A continuació es forma el aldol mateix, i pot sofrir deshidratació per a produir el compost carbonílico insaturado. L'esquema mostra un mecanisme simple per a la reacció aldólica catalizada per bases d'un aldehit conseguixc mateix.
Reacció aldólica catalizada per bases (mostrada usant −OCH3 com a base)
Encara que només es requerix una cantitat catalítica de base en alguns casos, el procediment més usual és usar una cantitat estequiomètrica de base forta tal com el LDA o NaHMDS. En este cas, la formació de enolato és irreversible, i el producte aldólico no es forma fins que el alcóxido metàlic del producte aldólico és protonado en un pas posterior.
Es coneixen formes més refinades del mecanisme. En 1957, Zimmerman i Traxler varen propondre que algunes reaccions aldólicas tenen estats de transició de sis membres en conformació de cadira. Açò és conegut com a model de Zimmerman-Traxler. Els I-enolatos conduïxen a la formació de productes anti, mentres que els Z-enolatos conduïxen a la formació de productes syn. Els factors que controlen la selectivitat són la preferència per a colocar els sustituyentes ecuatorialmente en els estats de transició de sis membres i evitar interaccions syn-pentano respectivament. I i Z es referixen a les relacions estereoquímicas cis-trans entre els àtoms d'oxigen de enolato que tenen el contraión positiu, i el grup de màxima prioritat en el carbono α. En realitat, només algunes espècies com el liti i el bor seguixen el model de Zimmerman-Traxler. En conseqüència, en alguns casos el resultat estereoquímico de la reacció pot ser impredictible.
En esta reacció, dos cetones asimètriques es condensan usant etóxido de sodi. La basicidad del etóxido de sodi és tal que no pot deprotonar completament cap de les cetones, pero pot produir chicotetes cantitats de enolato de sodi per a abdós. açò significa que, ademés de ser potencials electrófilos aldólicos, abdós cetones poden actuar també com nucleófilos per mig de la seua enolato de sodi. Dos electrófilos i dos nucleófilos poden conduir potencialment a quatre productes possibles:
Si un dels reactius és considerablement més àcit que l'atre, el control pot ser automàtic. El protó més àcit és abstret per la base i es forma un enolato. Este tipo de control només servix si la diferència d'acidea és suficientment gran i no s'usa un excés de base en la reacció. El control més simple es pot donar si només un dels reactius té protones àcits i només esta molècula forma el enolato. Per eixemple, l'adició de malonato de dietilo al benzaldehído només conduiria a la formació d'un producte:
En este cas, els protones metilénicos doblement activats del malonato seran preferentment deprotonados pel etóxido de sodi, i formaran cuantitativamente el enolato de sodi. Ya que el benzaldehído no té àtoms d'hidrogen en posició α, només és possible una combinació nucleófilo-electrófilo; llavors s'ha conseguit el control. Esta aproximació combina dos elements del control: acidea aumentada dels àtoms d'hidrogen α en el nucleófilo, i la falta d'àtoms d'hidrogen α en el electrófilo.
Una solució comuna és la formació del enolato d'un dels reactius primer, i després agregar l'atre reactiu baix control cinètic de la reacció.[1] El control cinètic significa que la reacció directa d'adició aldólica deu ser significativament més ràpida que la reacció inversa retro-aldólica. Per a que esta aproximació siga exitosa, també deuen satisfer-se atres dos condicions: deu ser possible la formació quantitativa del enolato del primer reactiu, i la reacció directa aldólica deu ser significativament més ràpida que la transferència de la forma de enolato d'un reactiu a l'atre. Algunes condicions de control cinètic comuns impliquen la formació del enolato d'una cetona en LDA a -78 °C, seguit de la llenta adició d'un aldehit.
