Càncer de mama

Càncer de mama

El càncer de mama, conegut també com a càncer de sen o càncer de les glándulas mamàries, és una proliferació maligna de les cèles epitelials que revisten els conductes o conductes. És una maltia clonal; a on una cèla individual producte d'una série de mutacions somàtiques o de llínea germinal adquirix la capacitat de dividir-se sense control, ni orde, fent que es reproduïxca fins a formar un tumor. el tumor resultant, que comença com a anomalia lleu, passa a ser greu, invadix teixits veïns i finalment, es propaga a atres parts del cos. el càncer no tractat a temps produïx el decés de la víctima. Existixen dos tipos principals de càncer de mama. el carcinoma ductal infiltrante, que comença en els conductes que duen llet des de la mama fins al peçó, és per molt el més freqüent (aproximadament el 80 % dels casos). El segon lloc ho ocupa el carcinoma lobullar infiltrante (10 a 12 % dels casos), que comença en parts de les mames anomenades lobels, que produïxen la llet materna. Els restants tipos de càncer de mama no superen en conjunt el 10 % dels casos. Els principals factors de risc de contraure càncer de mama inclouen ser dòna (encara que també pot donar-se en hòmens), una edat alvançada, la primera menstruació a primerenca edat, edat alvançada en el moment del primer part o mai haver donat a llum, antecedents familiars de càncer de mama, el fet de consumir hormonas tals com estrògen i progesterona. Estudis recents demostren l'associació del càncer de mama en la sobreproducció de zonulina en l'intestí i el consegüent aument de la permeabilidad intestinal. Entre 5 a 10 % dels casos, el càncer de mama és causat per mutacions genètiques heretades. Per a detectar el càncer de mama, s'utilisen diferents proves com la mamografía, ultrasò mamari en transductores d'alta resolució (ecografia), o imàgens per resonància magnètica. el diagnòstic de càncer de mama solament pot adoptar el caràcter definitiu per mig d'una biòpsia mamària. Del total de les carcinoma de mama, menys de l'1 % ocorren en varons. el Dia Internacional del Càncer de Mama se celebra el 19 d'octubre, té com a objectiu sensibilisar a la població general sobre l'importància que esta maltia té en el món industrialisat.

Història

El càncer de mama és un dels càncers tumorals que es coneix des d'antigues époques. La descripció més antiga del càncer (encara que sense utilisar el terme «càncer») prové d'Egipte, del 1600 a. C. aproximadament. el papir Edwin Smith descriu 8 casos de tumors o úlceres del càncer que varen ser tractats en cauterisació, en una ferramenta anomenada "la forqueta de fòc". L'escrit diu sobre la maltia: «No existix tractament» quan el tumor és sagnant, dur i infiltrante. A lo mínim un cas descrit és d'un home. També es fan descripcions en l'antic Egipte i en el papir Ebers. Més vesprada Hipócrates descriu varis casos i apunta que les pacients en el càncer estés i profunt no deuen ser tractades puix viuen per més temps. En la seua obra Malties de la dòna, Hipócrates va prestar atenció al karkinoma de mama alvançat.

El mege Galeno va ser el primer en utilisar el terme «càncer», dellatí cancrum, per l'associació en els carrancs. Les idees de Galeno eren diferents de les d'Hipócrates i els egipcíacs. Aulo Cornelio Celso en el I i Galeno en el II varen referir l'extirpació dels tumors mamaris i l'us del cauterio per a la cirugia mamària. Celso creïa que una intervenció imprudent sobre el càncer podria ser amoladora i exasperar el tumor. S'atribuïx a Leónidas d'Aleixandria, mege grec, el primer procediment quirúrgic registrat per al càncer de mama, antecedent de la moderna mastectomía. En això es distanciava dels tractaments o medicacions usades comunament fins a llavors, com a banys tébeus o oli de ricino, entre uns atres. Ademés, Leónidas va senyalar la retracció del peçó com a signe de malignidad per a un tumor mamari. En el VI, Aecio d'Amida va senyalar la possibilitat de que en el càncer de mama coexistixquen tumefaccions satèlits en el buit axilar. En el VII, el cirugià bizantí Pablo d'Egina va buscar perfeccionar la tècnica d'extirpació del càncer de mama per mig del raspat dels ganglis de l'aixella. Existixen diferents tipos de càncer de mama, que es classifiquen segons elloc a on s'originen i cóm es comporten. Alguns dels tipos més comuns inclouen:

Carcinoma ductal invasivo: És el tipo més comú de càncer de mama. Comença en els conductes de la mama i pot disseminar-se a teixits propencs. Carcinoma lobullar invasivo: S'origina en els lòbuls de la mama i pot propagar-se a atres àrees del cos. Ademés d'estos tipos principals, existixen atres menys comuns, com la carcinoma inflamatorio de mama i la carcinoma medular de mama. Els factors de risc per al càncer de mama inclouen antecedents familiars de la maltia, edat alvançada, exposició prolongada a hormones femenines, obesitat, consum d'alcohol, entre uns atres. No obstant, moltes dònes diagnosticades en càncer de mama no presenten cap d'estos factors de risc coneguts. El diagnòstic primerenc és fonamental per al tractament exitós del càncer de mama. Es recomana que les dònes es realisen autoexámenes regulars de les mames i se someten a mamografía periòdiques, especialment despuix dels 40 anys. Atres métodos de diagnòstic inclouen ecografies mamàries, resonàncies magnètiques i biòpsies. El tractament del càncer de mama pot incloure cirugia, radioteràpia, quimioteràpia, teràpia hormonal i teràpies dirigides. L'enfocament de tractament depén del tipo i estadi del càncer, aixina com d'atres factors individuals. Per sigles els meges han descrit casos similars, tots tenint una trista conclusió. No va ser sino fins que la ciència mèdica va conseguir major enteniment del sistema circulatori en el XVII que es varen conseguir feliços alvanços. En este sigle es va poder determinar la relació entre el càncer de mama i els nòduls limfàtics axilars. El cirugià francés Jean Louis Petit (1674-1750), en el seu removiment dels nòduls limfàtics, i posteriorment el cirugià Alfredo Velpeau (1795-1867), varen obrir el camí a la mastectomía moderna. Alfredo Velpeau és l'autor de l'obra més important en esta matèria de la seua época: Tractat de les malties del sen i de la regió mamària. La seua senda de comprensió i alvanç va ser seguida per William Stewart Halsted que va inventar l'operació coneguda com "mastectomia radical d'Halsted", procediment popular fins a fins de la década de 1970.

Epidemiologia

Des de fa vàries décades, el càncer de mama s'ha incrementat en grau notable al voltant del món, sobretot en països occidentals. i este creiximent permaneix, a pesar de que existixen millors instruments de diagnòstic, diversos programes de detecció primerenca, millors tractaments i major coneiximent dels factors de risc. El tractament del càncer de mama pot incloure cirugia, radioteràpia, quimioteràpia, teràpia hormonal i teràpies dirigides. El càncer de mama és la neoplasia maligna més freqüent en la dòna occidental i la principal causa de mort per càncer en la dòna en Europa, Estats Units, Austràlia i alguns països d'Amèrica Llatina.

A partir de 2006 este padecimiento ocupa el primer lloc de mortalitat per neoplasia en les dònes majors de 25 anys, desplaçant al càncer cervicouterino, causant prop de cinccentes mil morts cada any de les quals el 70 % ocorre en països en desenroll, encara que el risc de morir és major entre les dònes que habiten països pobres, per un menor accés als servicis de salut per a la detecció primerenca, tractament i control. En l'any 2010 la taxa estandardisada de mortalitat va ser de 18,7 per cent mil dònes de 25 i més anys, lo que representa un increment del 49,5 % en els últims 20 anys. El càncer mamari representa 31 % de tots els càncers de la dòna en el món. Aproximadament 43 % de tots els casos registrats en el món en 1997 corresponen als països en vies de desenroll. l'incidència està aumentant en Amèrica Llatina i en atres regions a on el risc és intermig (Uruguay, Canadà, Brasil, Argentina, Puerto Rico i Colòmbia) i baix (Equador, Costa Rica i Perú).

En base en un anàlisis estadístic de l'any més recent per al qual existixen senyes en cada país, són cinc els països a on la mortalitat anual per cada 10 000 dònes és major: Uruguai (46,4), Trinitat i Tobago (37,2), Canadà (35,1), Argentina (35,2) i els Estats Units (34,9).

Freqüència del càncer de mama en Iberoamèrica (senyes)

País	Any evaluat	Prevalença	Mortalitat
Argentina	2008	74	20,1
Brasil	2008	42,3	12,3
Chile	2000-2008	40,1	13
Colòmbia	2008	31,2	10
Costa Rica	2008	37,88 (1999-2000); 42,9 (2008)	10,76(1999-2000); 12,2 (2008)
Cuba	2008	38,5	15,5
Equador	2008	30,8	10,1
Espanya	1978-1992, 2008	61 (2008)	21,61 (1978-1992); 12,9 (2008)
Haití	2002, 2008	23,9 (2008)	4,4 (2002); 10,6 (2008)
[[Image:|border|20px|Mèxic]] Mèxic	2008	27,2	9 (anys 1990); 10,1 (2008)
Paraguay	2008	29,2	11,6
[[Image:|border|20px|Perú]] Perú	2008	34	10,8
Uruguay	2008	90,7	24,3
Erro al crear miniatura: Veneçola	2008	42,5	13,7

En Argentina, segons senyes de l'Institut Nacional del Càncer (INC, 2022), es diagnostiquen més de 19.000 nous casos anuals en una taxa d'incidència d'aproximadament 73,1 per 100 000 dònes. La mortalitat ascendix a unes 5.750 morts per any, situant al país entre els de major taxa de mortalitat per esta maltia en Amèrica Llatina.

Classificació

Subtipos (anatomia patològica) de càncer de mama

Subtipo histològic		Freqüència (%)
Fibroadenoma (benigno)		7-12%
Tumor filoide (maligne)		0,5-2%
Sarcoma	Angiosarcoma	<0,1%
	Rabdomiosarcoma	Rar
	Leiomiosarcoma	Rar
	Condrosarcoma	Rar
	Osteosarcoma	Rar
Tumors epitelials (benignos)	Papiloma intraductal	0,4%
	Adenoma del peçó	Rar
	Papilomatosis del peçó (benigno)	Rar
Carcinoma invasivo (malignes)	Carcinoma ductal infiltrante	80%
	Carcinoma lobullar infiltrante o invasor	10%
	Carcinoma medular	5%
	Carcinoma mucinoso o coloide	2%
	Carcinoma papilar infiltrante	2%
	Carcinoma tubular	2%
Carcinoma ductal in situ (<5%)	Comedocarcinoma
	Tipo sòlit
	Tipo cribriforme
	Tipo micropapilar
	Carcinoma papilar in situ |-		Maltia de Paget de sen
	Carcinoma ductal in situ microinvasivo
	Carcinoma lobular 'in situ'

En medicina el càncer de mama es coneix en el nom de carcinoma de mama. És una neoplasia maligna que té el seu orige en la proliferació accelerada i incontrolada de cèlules que tapizan, en 90 % dels casos, l'interior dels conductes que durant l'alletament, duen la llet des dels acinos glandulares, a on es produïx, fins als conductes galactóforos, situats darrere de l'areola i el peçó, a on s'acumula en espera d'eixir a l'exterior. Este càncer de mama es coneix com carcinoma ductal. En el 10 % dels casos restants el càncer té el seu orige en els propis acinos glandulares i se li crida carcinoma lobullar. La carcinoma ductal pot estendre's per l'interior de la llum ductal i invadir l'interior dels acinos en lo que es coneix com a fenomen de cancerisació lobular. El càncer de mama ha segut classificat sobre la base de diferents esquemes.

Etiologia

Artícul principal → Etiologia.

Atenent a l'orige existixen tres tipos genèrics de càncer de mama:

• Esporàdic: sense antecedents familiars. Serien entre el 70 i el 80% dels casos.
• Familiar: en antecedents familiars, pero no atribuibles a la mutació d'un sol gen, sino a la contribució de molts gens (herència poligènica o multifactorial). 15-20%.
• Hereditari: atribuïts a mutacions per llínea germinal d'un sol gen (herència monogénica). Solament serien entre 5-10%. Dins d'estos, el 40% es deu a mutacions en BRCA1 i BRCA2 (Breast Cancer susceptibility gen/protein)

Estadificació

Artícul principal → Estadificación.

El sistema d'estadificació TNM per al càncer de mama es basa en el tamany del tumor (T), si el tumor s'ha disseminat als ganglis limfàtics (N), en les aixelles o encara no s'ha disseminat, i si el tumor s'ha metastatizado (M) (és dir, si s'ha propagat a una regió més distant del cos). Els tumors de major tamany, de propagació nodal i metastásicos tenen un major número d'estadiaje i un pijor pronòstic. La estadificació principal inclou:

• Estadi 0: és una maltia pre-maligna o en marcadors positius (a voltes cridada CDIS: carcinoma ductal in situ). Seria el moment en que la cèlula s'ha transformat recentment en cancerígena, pero encara no ha trencat la membrana basal.
• Estadi 1: les cèlules cancerígenas ya han superat la membrana basal, pero el tumor no supera els 2 cm de tamany.

• Estadi 2: semblant a l'estadi 1 pero el tumor ya és major de 2 cm, pero no més de 5 cm ya que no s'ha disseminat encara als ganglis limfàtics.
• Estadi 3: dins d'este estadi es tenen distints classificacions en funció del tamany de la massa tumoral i de si els nòduls limfàtics estan afectats o no. Els estadis 1-3 es definixen com els 'inicis' del càncer i són potencialment curables per ser en molts casos operables.
• L'estadi 4 es definix com a càncer en etapa 'alvançada' i/o càncer metastásico perque el càncer es va disseminar fins a atres òrguens del cos. Este tipo de càncer metastatiza en major freqüència en els oss, els pulmons, el fege o el cervell i té un mal pronòstic.

• Erro al crear miniatura:
  càncer de mama estadi 1
• Erro al crear miniatura:
  càncer de mama estadi 2
• Erro al crear miniatura:
  càncer de mama estadi 3
• Erro al crear miniatura:
  Estadi 4 càncer metastásico

Anatomia patològica

La majoria dels càncers de mama deriven de l'unitat ducto-lobullar. Les cèlules cancerígenas derivades d'atres teixits es consideren infreqüents en el càncer de mama. El terme «Carcinoma in situ» es referix al tipo de càncer que es troba confinat en la llum dels ductos o dels lobels glandulares, sense invadir els teixits veïns. Per la seua banda, la carcinoma invasivo prolifera en demasía fins a trencar la cridada membrana basal i estendre's infiltrant els teixits que rodegen als ductos i lobels mamaris, penetrant aixina el teixit circumdant. Les cèlules que es dividixen més ràpidament tenen un pijor pronòstic. Una forma de medir el creiximent de cèlules d'un tumor és en la presència de la proteïna Ki67, que indica que la cèlula es troba en fase S del seu desenroll i també indica la susceptibilitat a certs tractaments.

Factors pronòstics

Clàssics

• Estat dels nòduls limfàtics: en cas que estigueren contaminats seria signe d'un mal pronòstic.
• Tamany del tumor: en general un tumor gran sol anar lligat a un mal pronòstic, encara que no sempre és aixina, ya que en realitat és més important la capacitat d'invasió.
• Estat proliferatiu: a major proliferació pijor prognosis. Este paràmetro pot estudiar-se realisant anàlisis histològics (en tinción en hematoxilina i eosina (HE), per anàlisis inmunohistològic (Ki67) o anàlisis per FACS (en el que s'estudien les cèlules en fase S)
• Grau histològic: per a determinar-ho es té en conte una combinació de varis factors com són l'estructura dels túbuls (més o menys definida), l'estat proliferatiu (% de cèlules mitòtiques) i el pleomorfisme nuclear (número, forma i tamany de núcleus i nucleólos). Existixen dos sistemes per a classificar el càncer de mama segons el grau histològic: el sistema SBR Scarff-Bloom-Richardson (EE. UU.) i el sistema de Nottingham (Europeu) que no és més que el SBR modificat per Elston i Ellis. La diferència entre abdós sistemes serien els llímits de cada paràmetro entre cada grau.

Sensibilitat a receptors

Totes les cèlules tenen receptors en la seua superfície, en la seua citoplasma i el núcleu celar. Certs mensagers químics tals com les hormonas s'unixen a dits receptors i açò provoca canvis en la cèla. En el càncer de mama hi ha tres receptors que són usats com a marcadors tumorals: receptor d'estrògen (ER), receptor de progesterona (PR) i l'oncogén HER2/neu. Les cèlules que tinguen alterada l'expressió d'algun d'estos receptors se'ls coloca un signe positiu i un signe negatiu si no es produïx. Aquelles cèlules que no sobre-expressen cap d'estos receptors es denominen basals o triple negatius. Tots d'estos receptors són identificats per inmuno-histoquímica i genètica molecular.

• (ER+/PR+) càncer positiu per a receptors d'estrògens i progesterona: entorn al 70 % dels càncers de mama són sensibles als estrògens, lo que significa que l'estrògen fa que el tumor cancerós mamari creixca. El càncer de mama ER+ poden ser tractat en teràpia adyuvante per mig de medicaments que bloquegen l'activació dels receptors d'estrògen (SERMs), com el tamoxifeno, o be en inhibidors d'aromatasa (Ais), com el anastrol. Este tipo de teràpia es combina en cirugia i pot anar o no, seguida d'un tractament en quimioteràpia.^{cita requerida}

• Aproximadament 30% de les pacients en càncer de mama tenen lo que es coneix com a càncer de mama positiu per a HER2. HER2 es referix a un oncogén que ajuda a que les cèlules creixquen, es dividixquen i es reparen elles mateixes. Quan les cèlules tenen massa còpies d'este gen, les cèlules (incloent les canceroses) es multipliquen més ràpidament. Els experts pensen que les dònes en càncer de mama positiu per a HER2 tenen una maltia més agressiva, tenen una major resistència als tractaments convencionals de quimioteràpia i un risc major de recurrencia que aquelles que no tenen este tipo de càncer. No obstant el càncer de mama HER2+ respon als medicaments tals com l'anticòs monoclonal, trastuzumab—en combinació en la quimioteràpia convencional— i açò ha millorat el pronòstic significativament.

L'estat de receptor s'utilisa per a dividir el càncer de mama en quatre classes moleculars:

• Subtipo basal-epitelial (o basocelar): caracterisat per l'absència o mínima expressió de receptor d'estrògen (RE) i HER2 (triple negatiu), elevada expressió de citoqueratinas 5/6 i 17 (mioepitelials), laminina, i proteïna 7 d'unió a àcit grassos. A diferència d'atres subtipos, este grup de tumors presenta alta freqüència (82 %) de mutacions en TP53 (en tirosina) i expressió de proteïna p53 (TP53 funciona com a punt de control (checkpoint) en el cicle celar desencadenant respostes davant el dany sobre l'ADN, incloent reparació i apoptosis). Els tumors de tipo basal reben este nom pel seu perfil d'expressió genómica similar a la d'un epiteli celar basal normal i a les cèlules mioepiteliares mamàries normals. També compartix característiques histològiques en les cèlules epiteliares basals de la mama normal, i mostra una taxa proliferativa elevada, necrosis central i marge infiltratiu, aixina com estroma escàs, freqüents cèlules apoptóticas i resposta estromalinfocítica, característiques similars a les també observades en les carcinoma que apareixen en dònes portadores de mutació en el gen BRCA1.

• Subtipo HER2+: absència o mínima expressió de RE, elevada expressió d'HER2. El perfil d'expressió revela no solament còpies aumentades d'ARNm d'HER2/neu, sino també un aument en la transcripció d'atres gens adjacents que estan amplificats en este segment d'ADN, com GRB7.
• Luminal A: caracterisat per l'elevada expressió de RE, proteïna 3 d'unió a GATA, proteïna d'unió a caixa-X, factor 3, factor nuclear 3 alfa d'hepatòcit i LIV-1 regulada per estrògen. Compartix característiques en les cèlules epitelials luminals que es desenrollen a partir de la capa interna de revestiment del ducto mamari.
• Luminal B i C: expressió baixa a moderada de gens específics de perfiluminar incloent els de grup de RE.

Per últim, l'estat de receptor ha convertit en una evaluació crítica de tots els càncers de mama, ya que determina l'idoneïtat de l'us de tractaments específics, per eixemple, tamoxifeno i/o trastuzumab. Ara, estos tractaments són alguns dels tractaments adyuvantes més eficaços del càncer de mama. Pel contrari, càncer de mama negatius triple (és dir, no receptors positius) ara es pensa que pot ser un indicatiu de mal pronòstic.

Perfil d'expressió gènica

L'heterogeneïtat biològica del càncer de mama té implicacions per al pronòstic i per a la presa de decisions terapèutiques. Una nova aproximació en la classificació del càncer de mama per mig de l'anàlisis d'expressió de múltiples gens en un tumor individual ajudarà en l'obtenció de millors classificacions per als tumors (per conéixer millor el seu orige) i en això millorar la capacitat pronóstica i aixina elegir un tractament més personalisat i efectiu.

Les noves tecnologies de micromatrices com els microarray permeten detectar i quantificar simultàneament l'expressió de numerosos gens, ya que permeten l'estudi simultàneu d'una gran bateria de gens.

Artícul principal → Chip d'ADN.

Els chips d'ADN són capaços de distinguir les cèlules normals de les cèlules del càncer de mama, trobant diferències en centenars de gens, encara que es desconeix l'importància de la majoria d'eixes diferències. Vàries proves de detecció es troben disponibles comercialment, pero l'evidència per al seu valor és llimitada. La marca Oncotype DX és l'única prova respalada per proves de nivell II, que no ha segut aprovada per l'Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA), pero està avalada per la American Society of Clinical Oncology. La marca MammaPrint ha segut aprovada per la FDA, pero solament és compatible en el nivell III d'evidències. Dos atres proves tenen proves de nivell III: Theros i MapQuant Dx.

Factors de risc

Hui en dia, el càncer de mama, com atres formes de càncer, és considerat el resultat de dany ocasionat al ADN. Este dany prové de molts factors coneguts o hipotètics (tals com l'exposició a radiació ionizante). Alguns factors com l'exposició a estrògens duen a un incrementat ranc de mutació, mentres que atres factors com els oncogenes BRCA1, BRCA2, i p53 causen reparació disminuïda de cèlules danyades. Els humans no són els únics mamífers capaços de desenrollar càncer de mama. Les gosses, gates i alguns tipos de rates, principalment el rata domèstica, són susceptibles de desenrollar càncer de mama que se sospita és causat per mutagénesis insercional aleatòria pel virus del càncer de mama en la rata (MMTV). La sospita de l'existència d'orige viral del càncer de mama és controversial, i l'idea no és majorment acceptada per la falta d'evidència definitiva o directa. Hi ha molta major investigació en el diagnòstic i tractament del càncer que en la seua causa d'orige.

Edat

El risc de patir càncer de mama s'incrementa en l'edat ya que la majoria de les voltes es detecta quan la dòna alcança els 50 anys o posteriors a ells, pero el càncer de mama tendix a ser més agressiu quan ocorre en dònes jóvens. La majoria dels casos de càncer de mama alvançat es troben en dònes de més de 50 anys. Les dònes tenen 100 voltes més provabilitats de sofrir càncer de mama que els hòmens.

Per a una dòna que viu més allà dels 90 anys la provabilitat de tindre càncer de mama durant tota la seua vida és de 12,5 % o 1 en 8. Un tipo de càncer de mama que ocorre i és especialment agressiu i desproporcional en les dònes jóvens és el càncer de mama inflamatorio. Sol ser descobert en l'estadi III o estadi IV. També és característic perque normalment no es presenta en massa per lo tant no és detectat en mamografía o ecografia. Es presenta en els signes i síntomes d'una mastitis.

Mutacions genètiques

Hi ha 1868 gens associats en el càncer de mama.

Erro al crear miniatura:

Aproximadament 5 % de les pacients en càncer de mama (representades en color roig) «hereten» una forma peculiar de gens que li fan susceptibles a la maltia.

Encara que és més freqüent que siguen factors externs els que predisponen a una dòna al càncer de mama, un chicotet percentage comporta una predisposició hereditària a la maltia. Dos gens, el BRCA1 i el BRCA2, han segut relacionats en una forma familiar rara de càncer de mama. Les dònes les famílies de les quals posseïxen mutacions en estos gens tenen un risc major de desenrollar càncer de mama. No totes les persones que hereten mutacions en estos gens desenrollaran càncer de mama. Conjuntament en la mutació del oncogén p53 característica del síndrome de Li-Fraumeni estes mutacions determinarien aproximadament el 40 % dels casos de càncer de mama hereditaris (5-10 % del total), sugerint que el restant dels casos són esporàdics. Recentment s'ha trobat que quan el gen BRCA1 apareix combinat en el gen BRCA2 en una mateixa persona, incrementa el seu risc de càncer de mama inclús en un 87 %.

S'han verificat atres canvis genètics associats a determinats senyes clíniques de càncer de mama, per lo que no solament s'utilisen com a marcadors moleculars, sino també com a factors pronòstics i predictius. Per eixemple, les mutacions en el gen TP53 sol estar relacionat en nivells alts en el biomarcador Ki67, tumors luminals B i alt grau histològic. Este tipo de mutacions sol anar unida a resistència a tractament en inhibidors d'aromatasa, fet molt important a l'hora d'elegir un tractament adequat per al pacient. De la mateixa manera una mutació important a nivell predictiu (positiu per a teràpia en Ais)en càncer de mama luminal, encara que no molt abundant, seria la concernent a GATA3. Ademés per a càncers de tipo luminal A, en baix índex de proliferació (Ki67)s'han detectat mutacions en els gens MAP3K1 i MAP4K2 (diana del primer) que estarien associats a un bon pronòstic i que explicarien, per les seues dianes (ERK o JNK) la insensibilidad per pèrdua de senyalisació o l'acumulació de mutacions.

Atres canvis genètics que aumenten el risc del càncer de mama inclouen mutacions del gen PTEN (síndrome de Cowden), STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) i CDH1 mutado en el 50.5 % dels tumors lobulares(Cadherina-I); la seua freqüència i aument del risc per al càncer de mama encara no es coneix en exactitut. En més del 50 % dels casos es desconeix el gen associat al càncer de mama heretat. En comparació a països en població totalment caucásica, la prevalença d'estes mutacions en la població d'Amèrica Llatina és possiblement menor.

A través de la seqüenciació de 560 genomes de pacients en càncer de mama, es varen identificar cinc nous gens cancerígenos (MED23, FOXP1, MLLT4, XBP1 i ZFP36L1) per a els quals l'evidència era prèviament absent o equívoca, o per als quals les mutacions indiquen que el gen actua en el càncer de mama d'una manera recesiva en lloc de dominant.

Hormones

Els estrògens exógenos, en especial els utilisats en la teràpia de substitució hormonal junt a la predisposició genètica, constituïxen els elements de major pes en l'aparició del càncer de mama. Moltes dònes prenen este tipo de teràpia per a reduir els síntomes de la menopausa. També s'ha descrit un llauger aument del risc de càncer de mama en les dònes que prenen anticonceptius orals.

Entre els factors associats a hormones femenines i una major freqüència de càncer de mama s'inclouen la precocitat en la madurea sexual (abans dels 12 anys), la menopausa despuix dels 50 anys, la nuliparidad i el primer embaràs a terme conseguit despuix dels 30 o 35 anys.

Per un atre costat, si la primera menstruació ocorre despuix dels 12 anys, la menopausa és abans dels 50 anys, o el primer embaràs ocorre abans dels 10-20 anys que seguix a la primera menstruació, el risc de càncer de mama és menor.

Existixen conclusions definitives sobre una associació entre l'abort practicat en el primer trimestre de la gestació i el risc posterior de càncer de mama.

Estudis epidemiològics han sugerit que una dieta en alt contingut de fitoestrògens, que són composts polifenólicos similars al estradiol i presents en plantes tals com soya, cereals i atres 300 vegetals i llegums, pot estar associada en baixa incidència de càncer de mama, no obstant els estudis científics seguixen tirant conlusiones contradictoras.

Permeabilidad intestinal aumentada

Erro al crear miniatura:

Esquema de la paret de l'intestí en permeabilidad aumentada. Els dos factors més potents que la provoquen són certes bactèrias intestinals i el gluten, tant en celíacos com en no celíacos. Açò permet el pas sense control de substàncies al torrent sanguíneu, en el consegüent possible desenroll de càncers (tant intestinals com en uns atres òrguens), malties autoinmunes, inflamatorias, infeccions o alèrgias.

Recents descobriments han demostrat l'associació entre el càncer de mama i un excés de producció de zonulina en l'intestí.

La funció principal de la zonulina és regular el fluix de molècules entre l'intestí i el torrent sanguíneu, afluixant les unions estretes intercelares (els "poros" de l'intestí) per a permetre el pas de nutrients i bloquejar el pas de macromolécula, fragments de nutrients incompletament digerits, toxines i microorganismes de l'intestí proximal.

Quan hi ha una sobreproducció de zonulina, s'òbrin en excés les unions estretes de la paret intestinal (aumenta la permeabilidad intestinal), l'intestí pert la seua capacitat de barrera protectora i passen al torrent sanguíneu substàncies que no deurien passar. Açò pot ocasionar, tant en l'intestí com en atres òrguens i en funció de la predisposició genètica de cada persona, el desenroll de càncers, malties autoinmunes i inflamatorias. En la majoria dels casos, l'aument de la permeabilidad intestinal apareix abans que la maltia i desencadena el procés multiorgánico que provoca el desenroll de malties sistémicas, com el càncer.

Els dos factors més potents que provoquen la lliberació de zonulina i el consegüent aument de la permeabilidad intestinal són certes bactèrias intestinals i la gliadina (principal fracció tòxica del gluten), independentment de la predisposició genètica, és dir, tant en celíacos com en no celíacos. Atres possibles causes són la prematuridad, l'exposició a la radiació i la quimioteràpia.

El descobriment del paper de la permeabilidad intestinal en el desenroll d'estes malties desbarata les teories tradicionals i sugerix que estos processos poden ser detinguts si s'impedix l'interacció entre els gens i els factors ambientals desencadenants, a través del restabliment de la funció de la barrera intestinal dependent de la zonulina.

Uns atres

Segons un investigador cridat Kelly a on va publicar en la revista Science explica que en generals dònes de raça blanca tenen major provabilitat de tindre càncer de sen. No obstant, encara que existix el risc de perdre la capacitat de tindre fills (degut fonamentalment a que la quimio i radioteràpia poden destruir els teixits reproductors), existixen en l'actualitat diferents mijos de preservació de fertilitat, que estan disponibles en els centres sanitaris per a previndre este problema. S'ha sugerit que la contaminació ambiental, els productes químics dels desodorantes, els sostenes tipo llaure en varetes i els implants de mama aumenten el risc de patir càncer de mama, no obstant, no existix encara base científica per a confirmar que estos factors aumenten el risc.

Les dònes que varen prendre dietilestilbestrol (DONES) per a evitar aborts poden tindre un major risc de sofrir càncer de mama despuix dels 40 anys. Esta droga se li suministrava a les dònes entre els anys 1940 i 1960. l'obesitat ha estat associada en el càncer de mama, encara que este víncul és controvertit. La teoria és que les dònes obeses produïxen més estrògen, el qual pot estimular el desenroll d'este càncer. Si un pacient va rebre radioteràpia quan era chiquet o adult jove per a tractar un càncer de l'àrea del tórax, existix un risc major de que patixca càncer de mama. Quant més jove haja segut en iniciar la radiació, major serà el risc, especialment si la radioteràpia es va administrar quan a la dòna se li estaven desenrollant les mames. Es discutix l'influència del licor sobre el risc de càncer de mama. Deu no obstant fer-se émfasis que dònes que no tenen cap factor de risc conegut poden desenrollar càncer de mama, per lo que l'absència de factors de risc no deu causar una falsa sensació de seguritat. També s'ha associat a la maltia periodontal en un major risc de càncer de mama posmenopáusico, en particular entre les ex-fumadores que deixen de fumar en els últims 20 anys.

La nuliparidad permanent o a llarc determini són factors de risc per al càncer de mama. Per eixemple, un metaanálisis de 8 estudis basats en la població en els països nòrdics va trobar que mai aplegar a donar a llum està associat en un aument del 30% en el risc de patir càncer de mama, en comparació a les dònes que han donat a llum; ademés, el risc es va reduint en aproximadament un 16% per cada 2 parts portats a terme. Les dònes que varen tindre el seu primer part despuix dels 35 anys varen presentar un risc un 40% major en comparació a les que varen tindre el seu primer part abans dels 20 anys. Alletar, per un atre costat, és un factor que reduïx el risc en el càncer de mama sense receptors d'estrògen (ER-).

Quadro clínic

Càncer de mama masculí, 1871.

El principal motiu de consulta en relació en les mames d'una dòna és la detecció d'una massa o tumoración. Aproximadament el 90 % de totes les masses mamàries són causades per lesions benignas. Les que són suaus i masses elàstiques s'associen generalment en un fibroadenoma en dònes de 20 a 30 anys d'edat i quistes en les dònes entre 30 i 40 anys. Les masses malignes de mama es caracterisen per ser solitàries, no molt notòries, dures i doloroses a la palpació. Una atra manifestació freqüent és dolor en els sens. Dita mastalgia rara volta s'associa en càncer de mama i sol estar relacionada en canvis fibroquísticos en les dònes premenopáusicas. Les dònes posmenopáusicas que reben teràpia de tongada d'estrògen també poden queixar-se de dolor en els sens provocat per canvis fibroquísticos. El dolor d'estos trastorns fibroquísticos sol vore's acompanyat de chicotetes tumoraciones difusas en les mames. El càncer de mama precoç generalment no causa síntomes; raó per la qual els exàmens regulars de les mames són importants. A mida que el càncer creix, els síntomes poden incloure enrojecimiento, unflament i retracció de la pell o del peçó en l'aparició de forats o fruncimiento que lluïx com a clafoll de taronja. Un atre problema freqüent és la secreció del peçó. El fluix d'una carcinoma de mama sol ser espontàneu, en sanc, associat a una massa i localisat en un sol conducte en una de les mames. En alguns casos la secreció de líquit provinent del peçó pot ser de color clar a groguenc o verdoso, i lluir com pus. Tumors mamaris o tumoraciones en les aixelles que són dures, tenen vores irregulars i generalment no adolixen. Canvi en el tamany, forma o textura de les mames o el peçó. Els hòmens també poden desenrollar càncer de mama i els síntomes comprenen tumoración mamària, aixina com dolor i sensibilitat en les mames. Els síntomes del càncer de mama alvançat poden comprendre:

• Bulto en el pit
• Aument del tamany dels ganglis limfàtics (adenopatia) en l'aixella

• Canvis en el tamany, textura de la pell o color de la mama
• Enrojecimiento de la pell
• Formació de depressió o arrugues
• Canvis o secreció pel peçó
• Descatació
• Tracció del peçó cap a un costat o canvi de direcció
• Dolor òsseu.
• Dolor o molèstia en les mames.
• Úlceres cutànees.
• Unflament d'un braç (pròxim a la mama en càncer).
• Pèrdua de pes. Cal emfatisar que el càncer de mama pot manifestar-se com una tumoración asintomática i que quan ya hi ha retracció de la pell siga un càncer alvançat, per lo que en detectar una massa, la pacient deu buscar ajuda professional i demanar un diagnòstic exacte basat en estudis i no en presunció clínica.

Diagnòstic

Artícul principal → Diagnòstic del càncer de mama.

L'examen de sen es deu realisar en posició vertical, assentada i gitada en les mans de la dòna darrere del cap. Els sens deuen ser inspeccionats en busca de diferències en el tamany, retracció de la pell o del peçó, patrons venosos prominents i signes d'inflamació. Es deu usar la superfície plana de la punta dels dits per a palpar el teixit mamari contra la paret toràcica. Les zones axilars i supraclaviculares deuen ser revisades en busca de nòduls. El peçó deu comprimir-se suaument per a comprovar si hi ha secrecions.

Mamografía

Artícul principal → Mamografía.

L'extensió de l'us de la mamografía ha segut eficaç, ya que ha reduït la taxa de mortalitat del càncer de mama fins a un 30 %. La mamografía és el millor método d'erejat de lesions primerenques disponible. La taxa de supervivència per a les dònes en càncer de mama s'incrementa dràsticament quan es diagnostica en una etapa primerenca, detectat precoçment té una sobrevida als 10 anys que alcança fins a un 98 %. Desafortunadament, solament el 60 % dels càncers es diagnostiquen en una fase localisada. De manera que la mamografía regular deu anar acompanyada d'un examen físic regular de mama per a millorar eixe percentage. Es recomana la mamografía cada any per a les dònes asintomáticas majors de 40 anys. Se li coneix com a mamografía de detecció, despistaje o «screening» i utilisa un protocol de dos proyeccions, per lo general una d'elles en direcció oblicua lateral medial i la proyecció craneocaudal, és dir, de dalt avall. La mamografía en dònes sintomàtiques o en aquelles en factors de risc elevats se li coneix com a mamografía de diagnòstic i per lo general utilisen més de dos proyeccions per image.

El pesquistaje en dònes de 50 a 75 anys d'edat disminuïx significativament la taxa de mortalitat per càncer de mama. L'erejat en dònes entre 40 i 49 anys és controvertit, per una menor incidència de la maltia en este grup d'edat i a que les mames són més denses lo que disminuïx la sensibilitat de la mamografía. Varis estudis mostren una reducció significativa en les taxes de mortalitat en dònes d'esta franja d'edat que varen rebre mamografía, mentres que atres treballs no varen demostrar beneficis en este grup. En els casos de persones en mames denses lo important és realisar proves complementàries per a descartar falsos negatius: test d'Octava Pink, ecografia i/o Resonància magnètica. Existix la possibilitat d'obtindre falsos positius en les mamografía. Les dònes en edats compreses entre 40 i 69 anys tenen una provabilitat del 30 % de falsos positius en la seua mamografía durant un periodo de 10 anys. Estos falsos positius comporten a exàmens complementaris, seguiment i biòpsies, aument dels costs i innecessària ansietat, les conseqüències sicològiques de la qual poden persistir inclús despuix d'un resultat final benigno. La freqüència de falsos positius és major per a les dònes més jóvens degut a que la majoria de les masses en els seus sens solen ser benignos.

Ecografia

L'ultrasò mamari, o ecografia de mama, és un método d'image que utilisa ones sonores d'alta freqüència per a evaluar el teixit mamari. S'ampra principalment com a complement de la mamografía, sobretot quan existix una massa palpable que no es visualisa en claritat en esta última o en dònes en mames denses. La seua principal utilitat radica en diferenciar entre lesions sòlides (com a tumors o fibroadenomas) i quísticas, ya que permet identificar estructures reblixes de líquit en gran precisió. Ademés, oferix la possibilitat de valorar el fluix sanguíneu per mig de Doppler i guiar procediments intervencionistes com a biòpsies. Entre les seues ventages destaquen que no utilisa radiació ionizante, és segur per a dònes jóvens o embarassades i proporciona imàgens en temps real que faciliten el diagnòstic i el seguiment de lesions. No obstant, no substituïx a la mamografía, puix no detecta troballes com les microcalcificaciones, i la seua eficàcia depén de l'experiència de l'operador i la calitat de l'equip utilisat.

L'ecografia és especialment útil en dònes jóvens en teixit mamari dens en una massa palpable que no es visualisa en una mamografía. L'ecografia no deu ser utilisada en els controls de rutina, sobretot perque no es visualisen les microcalcificaciones i la detecció de carcinomas és insignificant en l'ecografia.

Octava Pink

Es tracta d'un método en el que es fa el diagnòstic de càncer de mama per mig d'un anàlisis de sanc en el que es detecten els anticossos compatibles en el desenroll d'un càncer de mama. És una prova no invasiva (un anàlisis de sanc) en la que se separa el sèrum de la sanc. Una volta separat el sèrum s'analisen els anticossos trobats en el sèrum. Els processos immunològics que provoquen la producció d'autoanticuerpos es deuen a la presència de proteïnes alterades en les cèlules canceroses i que provoquen una resposta immune. Les alteracions es deuen a mutacions, degradació inadequada, sobreexpresión i/o la lliberació de proteïnes del teixit danyat. Esta tècnica és en la que es basa Octava Pink com a part d'un us clínic rutinari i no presenta riscs per a la pacient, sent únicament necessària la pren d'una mostra de sanc perifèrica. En un ensaig realisat molt recentment, es varen usar 1009 mostres de sèrum (397 de dònes en càncer de mama i 612 de dònes sanes). 721 mostres varen ser utilisades per a ajustar la prova, i les 288 es varen usar per a comprovar la fiabilitat de la prova. OctavaPink va reconéixer com a maltes a 81 de les 120 mostres procedents de dònes en càncer de mama, i com sanes a 165 de les 168 mostres. Estes senyes proporcionen una sensibilitat del 68 % i una especificidad del 98 %. Esta prova és recomanable en grups de persones de risc: Persones que tinguen mames denses, persones d'alt risc de càncer familiar o que hagen donat positiu en una mutació patógena en un gen BRCA, persones que no poden realisar-se una mamografía. Esta prova està contraindicada en persones que hagen tingut tractaments en qualsevol tipo d'inmunosupresores, estiguen en tractament oncològic o hagen segut diagnósticados alguna volta de càncer de mama, puix són totes situacions en les que els nivells d'anticossos poden estar alterats fòra de lo normal per lo que el resultat de la prova pot ser incorrecte.

Resonància magnètica d'alt camp

La resonància magnètica d'alt camp és un método adicional i complementari per a detectar i diagnósticar el càncer de mama i es deu usar en dònes d'alt risc, es pot utilisar per a detectar o confirmar la presència del càncer i evaluar la seua extensió. De la mateixa manera que atres proves es deu usar en persones en alt risc de càncer de mama familiar. Si ben no és una ferramenta habitual en l'erejat pel seu alt cost i perque genera molts falsos positius, pero si és d'us habitual en dònes que ya han segut diagnosticades.

The Blue Box

• The Blue Box és un dispositiu capaç de detectar biomarcadores del càncer de mama realisant un anàlisis químic d'una mostra d'orina i enviant el resultat al núvol a on s'eixecuta un algoritme basat en l'inteligència artificial (IA), que elabora un diagnòstic susceptible de ser consultat en temps real i almagasenat per mig d'una aplicació mòvil. El dispositiu ha segut desenrollat per Judit Giró, una ingeniera bioquímica espanyola, per mig de dos prototips, el primer realisat en colaboració en l'Hospital Universitari Sant Joan de Reus i el segon en l'Universitat de Califòrnia en Irvine, que té una taxa de classificació del 95% i incorpora l'inteligència artificial (IA) i sobre el que continua investigant per a en un futur alcançar l'etapa d'ensajos clínics i continuar entrenant-ho en l'objectiu de detectar el càncer en estats primerencs.

Tractament

El tractament del càncer de mama depén de l'estat del càncer i de l'edat de la persona, i pot incloure:

• Cirugia. Hi ha varis procediments quirúrgics depenent del tamany tumoral i del compromís ganglionar.

1. Tumorectomía o lumpectomía: consistix en l'extirpació de la massa tumoral en un marge de teixit adequat.
2. Cuadrantectomía: implica l'extirpació d'un quadrant mamari en el tumor; pot acompanyar-se o no de buidament ganglionar, és dir, de l'extirpació dels ganglis limfàtics axilars.
3. Mastectomía simple: consistix en l'extirpació de la mama en el tumor, incloent el peçó, areola i pell, aixina com un o més ganglis limfàtics axilars. No es remou cap dels músculs per baix del pit. Pot ser higiènica en tumors alvançats, en fins paliatius.
4. Mastectomía radical modificada: es fa resecció de la mama en buidament axilar. Es deixa un sistema de drenage a pressió negativa.

• Medicaments o quimioteràpia per via intravenosa o oral o quimioteràpia per via intratecal (medicaments introduïts en la mèdula espinal en una agulla, en l'àrea denominada espai subaracnoide)
• Radioteràpia
• Teràpia biològica
• Teràpia adyuvante
• Hormonoterapia S'utilisa un antagonista dels estrògens com el Tamoxifén.
• Medicaments per a previndre i tractar nàusees i atres efectes secundaris del tractament.
• Psicoterapia

Pronòstic

La supervivència global als cinc anys va ser de 59,9 %. Es va trobar que les dònes en estadi clínic I varen presentar la major supervivència (82 %), seguides per aquelles en estadis IIB (70,4 %), IIA (65,3 %), IIIB (47,5 %), IIIA (44,2 %) i al final aquelles en estadi IV (15 %) L'efecte de major infiltració metastásica va ser notori en les dònes en metàstasis hematógenas, els qui varen mostrar la menor supervivència (21,4 %). Les dònes que varen rebre quimioteràpia i radioteràpia varen tindre la menor supervivència (52 %) encara que esta diferència no va ser significativa. En les dònes que no varen tindre persistència del càncer de mama, la supervivència va ser de 72,3 %, a diferència d'aquelles que sí la varen presentar, en les quals es va identificar una supervivència de 12,6 %.

Per les diferents campanyes de divulgació pública, en Estats Units, la majoria de les dònes saben que les malties cardiovasculars constituïxen la principal causa de mort. No obstant, el problema que més temen és el càncer de mama, a pesar de que el deceni de 1990 han disminuït les taxes de mort per eixa neoplasia. Encara que moltes dònes velles adquirixen càncer de mama, fallixen per atres causes. Solament una minoria de les dònes saben que el càncer de pulmó és la causa principal de mort per neoplasia en dònes. Tals conceptes erròneus constituïxen un element desafortunat perque perpetuen l'escassa atenció que es presta a factors modificables de risc com la dislipidemia, hipertensió o tabaquisme.

Metàstasis i canvis genómicos

S'ha observat en estudis de comparació genómica pa-càncer entre tumors primaris i metastásicos que apareix variabilitat en l'evolució genómica del càncer de mama durant la metàstasis, lo que sugerix una complexitat en la seua progressió i resistència a tractaments.Aproximadament el 25% dels tumors de mama en capacitat invasiva recurrent no estan relacionats clonalmente en la seua carcinoma ductal primerenc preinvasivo in situ.Els estudis han identificat alteracions genètiques adicionals en el càncer de mama metastático, incloent mutacions en gens com ESR1 i amplificament de AR, associades en resistència a teràpies hormonals. Açò pot tindre implicacions significatives en el desenroll de teràpies més efectives. En este tipo de càncer la divergència primerenca de metàstasis és comuna. S'ha observat en varis pacients que la metàstasis prové de diferents clons del tumor primari.

Impacte social

«Les representacions socials d'una maltia són determinants dels comportaments culturals sobre la mateixa, en les quals confluïxen un complex conjunt de coneiximents científics i populars, l'escala de valors i atres elements culturals, com les creències, que determinen la reacció general de la societat i la particular de cada individu front a una maltia». Per l'ambient social en que es desenrolla l'home, potser es puga afirmar que cap maltia és merament biològica ni merament social. Pero per l'orgue en particular que és afectat per esta maltia, i ademés afectat en el tractament, el càncer de mama és un eixemple latent de cóm una maltia biològicament menys agressiva i invasiva que moltes unes atres, es pot convertir en una de les més temudes. La mama constituïx un orgue de l'estètica femenina i és, ademés, una glándula sebácea modificada que intervé en l'alletament matern. Per lo tant, la mama no és un orgue més, sino que més que un orgue és part de l'identitat femenina; expressat d'una atra forma, en humanisar-se, la mama es convertix en sen. Per a la dòna, les seues mames complixen una funció estètica per a sí mateixa abans que per als demés. «Si la funció única de la mama femenina fora l'alletament com succeïx en el restant de mamífers les seues malties tindrien sense dubte molta menys transcendència de la que tenen.»

El càncer de mama posseïx fortes representacions socials ya que les dònes temen el «abandó de la parella, involucrant el món afectiu i sexual i deteriorant la seua autoestima, perque este càncer compromet òrguens que són, especialment, erógenos i atractius per a elles», a lo que se sumixca la desestabilisació del proyecte de vida, lo que dona lloc a un gir definitiu de les relacions i de l'estil de vida, i canvis dràstics en el món laboral i social.

En Colòmbia es va realisar un estudi en el que s'expon que, front al diagnòstic, les pacients «expressen temor a ser jujades per no previndre i a la seua volta, a rebre diagnòstic confirmatorio de la maltia (...). Adicionalment, imaginen els procediments com a dolorosos. En síntesis les representacions del càncer de mama en les dònes de l'estudi, varen ser prou tenebroses i varen denotar enorme temor a la perduda, a la mutilació, al dolor i la mort».

Vore també

• Anatomia
• Autoexploración mamària
• BI-RADS
• Atres càncers ginecològics:
  • Càncer d'úter
  • Càncer de cérvix
• Fisiologia mamària
• Epidemiologia del càncer de mama
• Història natural del càncer de mama
• Tipos anatomopatològics de càncer de mama
• Tractament del càncer de mama
• Umberto Veronesi
• Psicoterapia
• José Baselga
• Jacinto Convit

Enllaços externs

Commons

• Wikimedia Commons alberga contingut multimèdia sobre Càncer de mama.
• En MedlinePlus n'hi ha més informació sobre Càncer de mama
• The Cancer Genome Atles Network, «Comprehensive molecular portraits of human breast tumours», Nature (setembre de 2012).
• Vora Álvarez, Jesús Javier. «Factors Pronòstic del Càncer de Mama». Bolletí Oncològic, número 13. Hospital General de Terol i Associació Espanyola contra el Càncer. Consultat el 26 d'octubre de 2014.