Zonulina
La zonulina és una proteïna que modula la permeabilitat de les unions estretes entre les cèlules de la paret del tubo digestiu. Es tracta de la molècula precursora d'haptoglobina 2 (Pre-HP2), per lo que els dos térmens es poden utilisar indistintament. Representa un biomarcador de vàries condicions patològiques, incloent malalties autoinmunes, càncer i malalties del sistema nerviós. Va ser descoberta en l'any 2000 per Alessio Fasano i el seu equip de l'Escola de Medicina de l'Universitat de Maryland.
Esta proteïna ha segut identificada com una precursora de l'haptoglobina, motiu pel qual compartixen una estructura secundària molt semblant. Aixina i tot, l'haptoglobina, en la seua fase més madura, té una funció ben diferenciada de la portada a terme per la zonulina.[1]
La zonulina està involucrada en l'immunitat innata intestinal i sobreexpresada en vàries malalties autoinmunes, incloent la malaltia celíaca i la diabetis tipo 1, en les que la disfunció de les unions estretes intercelulares intestinals sembla ser el defecte primari.
La funció principal de la zonulina és regular el fluix de molècules entre l'intestí i el torrent sanguíneu, per lo que té un paper fonamental en el balanç tolerància/resposta immune. Actua afluixant les unions estretes intercelulares per a permetre el pas dels nutrients i bloquejar el pas de les macromolécula, tals com a fragments de nutrients incompletament digerits i microorganismes presents en l'intestí.
Quan hi ha una sobreproducció de zonulina, s'òbrin les unions estretes de la paret intestinal (aumenta la permeabilitat intestinal), l'intestí pert la seua capacitat de barrera protectora i passen al torrent sanguíneu macromolécula que no deurien passar, lo que pot ocasionar (tant en l'intestí com en atres òrguens) reaccions autoinmunes, inflamatorias i càncer, aixina com infeccions i alèrgias.
Els dos factors més potents que provoquen la lliberació de zonulina, en el consegüent aument de la permeabilitat intestinal a macromolécula, són certes bactèrias intestinals i el gluten del blat i cereals homòlecs. La gliadina (glicoproteína que forma part del gluten) activa la senyalisació de zonulina independentment de la predisposició genètica, és dir, tant en celíacos com en no celíacos.
A raïl del seu descobriment, noves vies d'investigació han segut establides, en un objectiu conjunt: millores en els tractaments de les malalties en les que la zonulina té un paper principal.
Història
El Dr. Alessi Fasano reputat gastroenterólogo pediàtric, investigador i empresari, fundador del Centre d'Investigació Celíaca en l'Universitat de Maryland, (Maryland University Center for Celiac Research ) va descobrir la zonulina de forma totalment inesperada durant l'investigació i creació d'una vacuna contra el còlera per mig de l'eliminació d'una potent toxina anomenada “cholera toxin” causant de grans diarrees.
En un principi la vacuna va resultar efectiva en el seu ensaig en animals, pero en el moment de l'evaluació en humans els resultats no varen ser els prevists. La vacuna conseguia baixar els nivells de diarrea, d'uns 20 litros en els subjectes infectats en la toxina original, a uns 4 litros de diarrea residual.
Per estos resultats, el Dr. Fasano va decidir investigar quin era la causa d'esta diarrea residual i la raó per la qual només apareixia en els subjectes humans. Varen descobrir una toxina en un mecanisme especialment complex.[2]
Basant-se en els descobriments fets per un grup d'investigadors japonesos a mitan dels 80, els quals varen posar de manifest que l'espai intracelular no està cementado, és dir, presentaven este espai com a comportes denominades zonula ocluyen, TJ per les seues sigles en anglés, que, generalment, es mantenien tancades encara que existia la possibilitat d'obrir-les. el Dr. Fasano i el seu equip varen concloure que esta toxina, despuix de la qual s'amaga un complicat mecanisme de senyalisació, era la responsable de l'obertura d'eixe espai intercelular, de les denominades tight junctions. Açò ho feya per mig de la producció d'una molècula, la zonulina.[3]
Gen
La zonulina s'ha identificat com una proteïna precursora de l'haptoglobina, per esta raó, compartix en esta el gen codificante (HP) el qual està localisat en el cromosoma 16 Este gen presenta un polimorfisme (únicament present en humans) generador de dos possibles alels: HP1 i HP2 (sent la massa de HP2 superior en 2 kb de HP1) els quals, en conseqüència, generen tres possibles fenotips: HP11, HP12 i HP22.[4]
Estructura
Estructura primària
l'estructura primària de la zonulina està composta pels següents residus:[5]
RILGGHLDAKGSFPWQAKMVSHHNLTTGATLINEQWLLTTAKNLFLNHSENATAKDIAPTLTL
YVGKKQLVEIEKVVLHPNYSQVDIGLIKLKQKVSVNERVMPICLPSKDYAEVGRVGYVSGWGR
NANFKFTDHLKYVMLPVADQDQCIRHYEGSTVPEKKTPKSPVGVQPILNEHTFCAGMSKYQED
TCYGDAGSAFAVHDLEEDTWYATGILSFDKSCAVAEYGVYVKVTSIQDWV
Est és el resultat d'una série de processos de proteolizaació (dimerizaació) que es porten a terme en el retícul endoplasmático (gràcies al complement Cr1LP,[1] una serina proteasa)[2] i que generen una unitat proteica d'entorn uns 47 kDa.[1]
Estructura secundària
Respecte a l'estructura secundària, trobem dos tipos d'estructura fonamentalment:
- Cadena beta: està present en els tres fenotips. Està relacionada en l'activació del sistema de complement gràcies a la presència del domini CPP i en una massa aproximada de 36 kDa.[1]
- Hèliç alfa: La funció d'esta està relacionada en una acció proteasa de serinas (una funció semblant a la de les quimiotripsinas en les quals presenta un enllaç evolutiu: abdós estan presents en el cromosoma 16 i divergixen estructuralment en pocs residus) gràcies a la presència d'un SP domain.[1]
Estructura terciaria
A pesar de que l'estructura secundària de HP2 i zonulina són molt semblants, l'estructura terciaria de dites proteïnes és diferent[1] d'ací que tinguen funcions diferents: per una part l'haptaglobina madura s'encarrega de previndre l'oxidació excessiva dels teixits per mig de la formació del complex HP-Hb mentres que la zonulina s'encarrega fonamentalment de preservar l'integritat de les tight junctions.
Per una atra part, recents estudis revelen que la forma no processada (un bri proteic simple) de la zonulina porta a terme un atre tipo de funció: l'activació de factors de creiximent (EGFR en concret) provocant aixina una série de reaccions, dependents de PAR2,[1] que finalisen en la ruptura de les tight junctions.[2]
Referències
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 «Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2».Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.106(39)
- 16799–16804.ISSN 1091-6490.doi:10.1073/pnas.0906773106.Consultat el 18 d'octubre de 2016.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 «Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases».Annals of the New York Academy of Sciences.1258(1)
- 25–33.ISSN 0077-8923.doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x.Consultat el 18 d'octubre de 2016.
- ↑ «[1]». Consultat el 18 d'octubre de 2016 (en en-US).
- ↑ «The role of Haptoglobin and its related protein, Zonulin, in inflammatory bowel disease».Tissue Barriers.1(5)ISSN 2168-8362.doi:10.4161/tisb.27321.Consultat el 18 d'octubre de 2016.
- ↑ «haptoglobin isoform 1 preproprotein [Homo sapiens - Protein - NCBI]». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultat el 18 d'octubre de 2016.
[1] ¿EL pa de blat engordix? Perills que amaga este aliment
- Este artícul conté una traducció derivada de «Zonulina» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.
- ↑ Dietaryplus. «¿El Pa de Blat Engordix? Perills que Amaga est Alimente». Dietaryplus.