Coagulació
La coagulació és el procés pel qual la sanc pert la seua liquidea convertint-se en un gel, per a formar un coàgul. Este procés potencialment desemboca en l'hemostasis, és dir, en la cessació de la pèrdua de sanc des d'un got danyat, seguida per la seua reparació. El mecanisme de coagulació involucra l'activació, adheriment i agregació plaquetaria, junt en el depòsit i maduració de la fibrina. Els trastorns de la coagulació són estats de malaltia que poden provocar hemorràgies espontànees, formació d'hematomes o coagulació obstructiva (trombosis).
El mecanisme de coagulació es troba altament conservat per mig de diferents espècies en la biologia; en tots els mamífers, la coagulació involucra a factors celulars (plaquetes) i factors proteics (factors de coagulació). El sistema ha segut extensament estudiat en humans, espècie a on és millor comprés.
La coagulació comença casi instantàneament en acabant de que una ferida danya l'endoteli d'un got sanguíneu. L'exposició de la sanc a l'espai que es troba baix de l'endoteli inicia dos processos: canvis en les plaquetes, i exposició del factor tisular subendotelial al factor VII del plasma, lo que conduïx finalment a la formació de fibrina. Les plaquetes immediatament formen un tapó en el lloc de la lesió; este procés es denomina hemostasis primària. La hemostasis secundària ocorre en simultàneu; els factors de coagulació proteics més allà del factor VII responen en una complexa cascada de reaccions enzimàtiques per a formar fibres de fibrina, que enfortixen el tapó de plaquetes.
Fisiologia
Activació plaquetaria
Quan es danya l'endoteli, el colágeno subjacent, normalment aïllat, queda expost a les plaquetes circulants, les quals s'unixen directament al colágeno per mig de receptors de superfície específics per a colágeno (glicoproteína Ia/IIa). Este adheriment s'enfortix posteriorment per mig del factor de von Willebrand (FvW), el qual es llibera des de l'endoteli i des de les plaquetes. El FvW forma enllaços adicionals entre les glicoproteína Ib/iX/V de les plaquetes i les fibrillas de colágeno. Esta localisació de les plaquetes cap a la matriu extracelular promou les interaccions del colágeno en la glicoproteína VI plaquetaria. L'unió del colágeno en la glicoproteína VI desencadena una cascada de senyalisació que resulta en l'activació de les integrinas plaquetarias. Les integrinas activades medien l'unió forta de les plaquetes a la matriu extracelular. Este procés adherix les plaquetes al lloc de la lesió.
Les plaquetes activades, lliberen el contingut dels grànuls que tenen almagasenats cap al plasma sanguíneu. Els grànuls contenen ADP, serotonina, factor activador de plaquetes (FAP), factor de von Willebrand, factor plaquetari 5 i tromboxano A
2 (TXA
2), els quals, a la seua volta, activa a plaquetes adicionals. El contingut dels grànuls activen una cascada de senyalisació iniciada per un receptor proteic acoplat a una proteïna G
q, lo que provoca un aument en la concentració de calcio en el citosol de les plaquetes. El calcio activa una proteïna quinasa C, la qual a la seua volta, activa a la fosfolipasa A
2 (PLA
2). La PLA
2 posteriorment modifica a la glicoproteína IIb/IIIa (una integrina de membrana) aumentant la seua afinitat pel fibrinógeno. Les plaquetes activades canvien la seua forma esfèrica per una estrelada, i el fibrinógeno forma enllaços entrecreuats en la glicoproteína IIb/IIIa, lo que contribuïx a l'agregació de les plaquetes adjacents (completant d'esta forma l'hemostasis primària).
La cascada de coagulació
El procés de coagulació implica toda una serie de reaccions enzimàtiques encadenades de tal forma que actuen com una llau o remugada, amplificant-se en cada pas: un parell de molècules iniciadoras activen un número alguna cosa major d'atres molècules, les que a la seua volta activen un número encara major d'atres molècules, etc. En estes reaccions un zimógeno (precursor enzimàtic inactiu) i el seu cofactor glicoproteico són activats per a convertir-se en components actius que despuix catalizan la següent reacció en la cascada, una enzima activa "retalla" una porció de la següent proteïna inactiva de la cascada, activant-la; finalisant en la formació de fibrina entrecreuada.
En esta série de reaccions intervenen més de 12 proteïnes, ions de Ca2+ i alguns fosfolípits de membranes celulars.
A cada u d'estos composts participants en la cascada de coagulació se'ls denomina "Factor" i comunament li'l designa per un número romà elegit d'acort a l'orde en que varen ser descoberts i en una a minúscula per a indicar la forma activa.
Sèt dels factors de coagulació (preacelerina —factor V—, protrombina —Factor II—, proconvertina —factor VII—, factor antihemofílico beta —IX—, factor Stuart —X—, tromboplastina plasmática —XI— i factor Hageman —XII—) són sintetisats en el fege a on el factor V ve a ser un cofactor i el restant dels factors mencionats són zimógenos, que són, proenzimas que normalment, quan circulen en el plasma, no tenen una activitat catalítica important, pero que poden convertir-se en enzimes actives quan es hidrolizan determinades unions peptídiques de les seues molècules.
La majoria dels factors de coagulació són serina proteases que actuen retallant a les proenzimas que es troben per baix de la cascada, activant-les. No obstant, hi ha algunes excepcions. Per eixemple els FVIII i FV són glicoproteínes, i el factor XIII és una transglutaminasa.
Alguns factors de coagulació requerixen vitamina K durant la seua síntesis en el fege per a convertir-se en biològicament actius, entre ells els factors II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemofílico beta) i X (Stuart).
Mecanisme bàsic
Cada reacció d'estes vies dona com resultat el ensamblado d'un complex compost per una enzima (factor de coagulació activat), un substrat (proenzima d'un factor de coagulació) i un cofactor que actua possibilitant la reacció.
Estos components es ensamblan en general sobre una superfície fosfolipídica i es mantenen units per mig de ponts formats per ions Ca2+. Per lo tant la reacció en cascada tendix a produir-se en un lloc a on este ensamblage pot ocórrer; per eixemple sobre la superfície de plaquetes activades.
Etapes de la cascada de coagulació
La cascada de coagulació es dividix per al seu estudi, clásicament en tres vies: la via d'activació per contacte (també coneguda com a via intrínseca), la via del factor tisular (també coneguda com a via extrínseca) i la via comuna.
Les vies de activació per contacte i del factor tisular són les vies d'iniciació de la cascada, mentres que la via comuna és cap a on confluïxen les atres dos desembocant en la conversió de fibrinógeno en fibrina. Tant la via intrínseca com la via extrínseca desemboquen en la conversió del factor X en Xa (la lletra "a" com a subíndex "a" significa "activat"), punt en el que s'inicia la via comuna.
Esta divisió és un tant arbitrària i té més que vore en les deficiències de les tècniques que en el seu moment es varen utilisar per a desentranyar els mecanismes implicats, que en lo que ocorre realment en una lesió vascular; ya que en este últim cas s'establixen vàries interrelaccions entre les vies d'iniciació. Antigament es pensava que les dos vies de la cascada de coagulació tenien igual importància, pero ara se sap que la via primària per a l'iniciació de la coagulació de la sanc és la via del factor tisular (extrínseca).
Via del factor tisular (extrínseca)
Va rebre este nom degut a que va ser possible notar des d'un primer moment que l'iniciació d'esta via requeria de factors aliens a la sanc per a ocórrer.
Quan la sanc entra en contacte en teixits lesionats o es mescla en extractes de teixits, es genera molt ràpidament factor Xa. En este cas l'activació de la proenzima X és mediada per un complex format per factor VII, Ca2+ i factor tisular (antigament este complex factor tisular-fosfolípits era conegut com tromboplastina).
El factor tisular és una lipoproteína sintetisada en l'endoteli dels gots sanguíneus de tots els teixits, encara que és especialment abundant en pulmó, cervell i placenta. El factor tisular es troba normalment "seqüestrat" en l'interior de les cèlules endoteliales i és secretado en resposta a una lesió, o baix l'efecte d'algunes citoquines tals com el factor de necrosis tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o per endotoxines bacterianes.
La via extrínseca és molt ràpida, es complix en a penes uns segons i comprén dos passos; mentres que l'intrínseca insume varis minuts.
El principal rol de la via del factor tisular és la de generar una "racha de trombina", un procés pel qual la trombina, —el més important constituent de la cascada de coagulació en térmens dels papers en les vies de retroalimentaació que eixercita— es llibera ràpidament. El FVIIa circula en una concentració molt major a la de qualsevol atre factor de coagulació activat. El procés inclou els següents passos:
- Despuix del dany en un got sanguíneu, el FVII present en la circulació general, entra en contacte en el factor tisular (FT) expressat en les cèlules productores de factor tisular (cèlules estromales, fibroblastos i leucocits), formant un complex activat (FT-FVIIa)
- El complex FT-FVIIa activa al FIX i al FX.
- El propi FVII resulta activat per la trombina, FXIa, FXII i FXa.
- L'activació de el FX (per a formar FXa) mediat pel complex FT-FVIIa és casi immediatament inhibida pel inhibidor de la via del factor tisular (TFPI).
- El FXa i el seu cofactor FVa formen el complex protrombinasa, el qual activa a la protrombina per a formar trombina.
- Després la trombina activa als atres components de la cascada, incloent a el FV i FVIII (els quals formen un complex en el FIX), i activa i llibera al FVIII que es trobava unit al FvW.
- El FVIIIa és el cofactor de el FIXa, i junts formen el complex tenasa, que activa al FX; i aixina es propaga el cicle. (Note's que el nom és "Tenasa", no tenaza, ya que és una contracció del prefix "tingues" (dèu en anglés), i el sufix "-torra" que denomina a les enzimes. Tenasa llavors, és l'enzima que treballa sobre el factor dèu).
Via d'activació per contacte (intrínseca)
Rep este nom degut a que abans es pensava que la sanc era capaç de coagular "intrínsecament" per esta via sense necessitat de contar en l'ajuda de factors externs. Actualment se sap que açò no és exactament aixina. De fet la via extrínseca és la que realment inicia el procés i la via intrínseca servix com a mecanisme d'amplificament i ret de seguritat del procés hemostático, ademés de que sembla eixercitar un cert paper en els mecanismes inflamatorio i d'immunitat innata.
El procés de coagulació en esta via es desencadena quan la sanc entra en contacte en una superfície "estranya", és dir, diferent al endoteli vascular. En el cas d'una lesió vascular, la membrana basal de l'endoteli o les fibres colágenas del teixit conectivo, proporcionen el punt d'iniciació. En general les superfícies polianióniques (carregades negativament) poden complir el mateix paper, tant materials orgànics com la celulosa, o no orgànics com el vidre, el caolín o algunes resines poden actuar com a desencadenants de la reacció.
In vixc la via d'activació per contacte comença en la formació del complex primari sobre el colágeno, en este complex participen el quininógeno d'alt pes molecular (HMWK), precalicreína i FXII (factor Hageman). Esta etapa no requerix de ions calcio. Els quatre factors es adsorben sobre la superfície carregada negativament, formant el complex cebador o d'iniciació. D'estos factors el XII funciona com a verdader iniciador, ya que si be és una proenzima, posseïx una chicoteta activitat catalítica que alcança per a activar a la precalicreína convertint-l'en calicreína. En segona instància la calicreína actua catalíticament sobre el factor XII per a convertir-ho en XIIa, una enzima moltíssim més activa. L'activitat catalítica de la calicreína es veu potenciada per el HMWK. Com resultat la precalicreína es convertix en calicreína i el FXII s'activa convertint-se en FXIIa. A la seua volta el FXIIa convertix al FXI en FXIa. El factor XIa activa al FIX, el qual en conjunció en la seua cofactor (FVIIIa) formen el complex tenasa, que finalment és el que s'encarrega d'activar el FX a FXa.
El rol menor que eixercita la via d'activació per contacte in viu en l'inici de la formació d'un coàgul queda de manifest pel fet de que aquells pacients en deficiències severes dels factors de contacte (FXII, HMWK i precalicreína) no presenten trastorns hemorrágicos. En el seu lloc, sembla ser que la via d'activació per contacte té una major implicació en el procés d'inflamació, i immunitat innata. No obstant, les interferències en esta via poden conferir protecció contra la trombosis sense un aument significatiu del risc de hemorràgia.
Via final comuna
Aplegant al punt en que s'activa el factor X, abdós vies confluïxen en l'anomenada via comuna. La via comuna termina en la conversió de fibrinógeno en fibrina, i el posterior entrecreuat de la mateixa estabilisant el coàgul.
A grans traces implica dos passos: en primer terme el FXa actua sobre la protrombina convertint-l'en trombina; en segon terme la trombina activa actua sobre el fibrinógeno convertint-ho en fibrina, i sobre el factor XIII convertint-ho en FXIIIa. La fibrina polimeriza espontàneament formant enllaços laxos de tipo electrostàtics i pont hidrogen entre els seus monòmers. El FXIIIa estabilisa el coàgul generant enllaços covalente entre els monòmers de fibrina.
La trombina (també cridada factor IIa) és una proteasa generada per la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoproteína constituïda per 582 aminoàcits i en 12 ponts disulfuro intracatenarios.
La trombina s'activa en acabant de que la proteasa FXa hidroliza dos unions peptídiques de la protrombina. El FXa produïx en primer terme l'escissió d'un fragment de 32 KDa de la regió N-terminal de la cadena, tallant-la sobre una unió arginina-treonina. En segon terme produïx la ruptura d'un enllaç entre una arginina i una isoleucina; no obstant, estos dos últims fragments permaneixen units per un pont disulfuro. La trombina és una serina proteasa similar a la tripsina, pero molt més selectiva. En els seus substrats ataca casi de manera exclusiva les unions de arginina en un aminoàcit carregat positivament. La conversió de protrombina a trombina deguda al factor Xa s'accelera notablement per la formació d'un complex en el factor Va i Ca2+ sobre la superfície de les membranes plaquetarias (fosfolípits de membrana). El factor Xa i la protrombina es adsorben sobre la membrana utilisant ions Ca2+ com a ponts. El factor Va s'unix a la protrombina accelerant la reacció. El factor Va es produïx per l'acció de la trombina sobre el factor V en un clar eixemple d'una reacció que va accelerant-se a mida que progressa (reacció autoacelerada).
El fibrinógeno (factor I) és una glicoproteína composta per sis cadenes polipeptídicas: dos A-alfa, dos B-beta i dos gamma; unides entre sí per ponts disulfuro. Es tracta d'una molècula allargada i simètrica formada per tres dominis globulars conectats per segments fibrilares. Cada mitat de la molècula es troba formada per tres cadenes (A-alfa, B-beta i gamma) que es enrollan en una triple hèliç molt compacta en els sectors fibrilares. Els extrems amino de les sis cadenes es reunixen en el domini globular central. En un fet que semblaria molt curiós, els extrems N-terminals de les cadenes A-alfa i B-beta emergixen com a vetes lliures del domini globular central. Estes cadenes són molt riques en aspartato i glutamato, ademés les cadenes B-beta posseïxen en esta regió residus tirosina-O-sulfat formats postraduccionalment. Estos residus en una alta tendència a adquirir càrrega negativa contribuïxen a formar una regió central en una molt alta densitat de càrrega. Esta regió electronegativa central és la responsable de la repulsió entre molècules de fibrina que les manté en solució.
La trombina ataca els enllaços arginina-glicina presents en estos "vetes lliures", separant quatre pèptids; dos segments A de 18 aminoàcits cada u (provinents de les cadenes A-alfa), i dos segments B de 20 aminoàcits (provinents de les cadenes B-beta). A estos pèptids li'ls sol denominar "fibrinopèptids". El restant que queda de la molècula és un monòmer de fibrina de composició α2β2γ2. En eliminar-se els fibrinopèptids desapareixen les forces de repulsió intermoleculars en lo que els monòmers de fibrina tendixen a agrupar-se espontàneament formant associacions altament ordenades. Els monòmers es disponen un a continuació de l'atre, cap en cap en forma de llarcs bri. Estos bri a la seua volta formen manojos, emparellant-se en atres bri de tal manera que la regió central dels monòmers de fibrina d'una es troba rodejada pels caps dels monòmers de fibrina de les atres. Este emparejamiento es fa possible gràcies a interaccions de tipo electrostàtic i pont hidrogen entre les regions centrals dels monòmers d'una i els caps globulars d'unes atres.
Els fas paralels de fibrina polimerizada formen una associació laxa, que es troba en equilibri en la forma monomérica de la molècula; per lo que seria impossible que compliren el seu paper de formar un coàgul estable sense reforçar esta estructura per mig d'enllaços covalente entre bri veïns. La formació d'estos "ponts" covalente intercatenaris és catalizada pel factor XIIIa (una transglutaminasa) com a factor XIII). El FXIII cataliza la formació d'enllaços amida entre restants glutamina i lisina de bri pròxims entre sí. En la reacció es llibera amoniaco en forma de ion amoni (NH4+).
Esta enzima es forma a partir del factor XIII per acció de la trombina.
La divisió de la cascada de coagulació en dos vies és principalment artificial, i té el seu orige en els ensajos de laboratori que s'utilisaven anteriorment per a estudiar-la. En l'actualitat existixen ensajos que permeten evaluar estes vies en forma separada, es medix el temps que tarda en formar-se un coàgul en acabant de que la cascada s'inicia pel contacte en una superfície de vidre (via intrínseca), o per tromboplastina (una mescla de factor tisular i fosfolípits). No obstant, in vixc la trombina es troba present des del mateix començ del procés hemostático, des del moment en que les plaquetes comencen a formar el tapó primari. La trombina posseïx un gran número de funcions, no solament s'encarrega de convertir el fibrinógeno en fibrina, adicionalment és el activador de plaquetes més important i per sobretot activa als factors VIII i V i al seu inhibidor, la proteïna C (en presència de trombomodulina); també activa al factor XIII, el qual forma enllaços covalente entre els polímer de fibrina formats a partir dels monòmers activats.
Despuix de l'activació ya siga per la via de contacte o per la del factor tisular, la cascada de coagulació es manté en un estat protrombótico causat per l'activació continuada dels FVIII i FIX per a formar el complex tenasa, fins que es regula a la baixa per l'acció de les vies anticoagulant.
Cofactores
Es requerixen vàries substàncies per al funcionament adequat de la cascada de coagulació:
- Es necessita de calcio i fosfolípits (com els de les membranes de les plaquetes) per a que els complexos tenasa i protrombinasa puguen funcionar. El calcio media l'unió dels complexos a les superfícies de fosfolípits de les plaquetes per mig dels residus gamma carbòxil terminal en els FXa i FIXa. També es requerix de calcio en atres punts de la cascada de coagulació.
- La vitamina K és un factor essencial de l'enzima gamma-glutamil carboxilasa que afig els grups carboxilo als residus d'àcit glutámico presents en els factors II, VII, IX i X, com aixina també a la proteïna S, proteïna C, i proteïna Z. En afegir els grups gama carbòxil als residus glutamato en els factors inmaduros, la pròpia vitamina K resulta oxidada; per lo que una atra enzima la vitamina K epòxid reductasa (VKORC) reduïx a la vitamina K oxidada de nou a la seua forma activa. La vitamina K epòxid reductasa és farmacològicament important com a diana de les drogues anticoagulant warfarina i les cumarines tals com acenocumarol, fenprocumon i dicumarol. Estes drogues provoquen una deficiència de vitamina K reduïda bloquejant a la VKORC, i per lo tant inhibint la maduració dels factors de coagulació. Les deficiències de vitamina K, per esta o per atres causes (p.ej. malabsorció) o un metabolisme de la vitamina K defectuós (p.ej. en fallo hepàtic) conduïxen a la formació de PIVKAs (proteins induced by vitamin K absence), les quals són factors de coagulació que carixen total o parcialment dels residus gamma carboxilo; lo que afecta la seua capacitat per a unir-se a fosfolípits, i per lo tant de participar eficientement en la cascada de coagulació.
Reguladors
Degut a que la cascada de coagulació consistix en una série de reaccions que van amplificant-se i accelerant-se en cada pas, és llògic pensar que deu existir algun mecanisme de regulació; un "fre" a la reacció en cadena; ya que de progressar sense control en pocs minuts podria provocar un taponamiento massiu dels gots sanguíneus (CID).
Varis mecanismes intervenen en la regulació de la cascada de reaccions, mantenint l'activació plaquetaria i a la cascada de coagulació baix control. Les anormalitats en estos mecanismes poden conduir a una tendència aumentada cap a la trombosis:
- El fluix sanguíneu normal, arrastra als factors activats, diluint la seua acció i impedint-los accelerar-se. Esta és una de les raons per les quals quan existix estasis del fluix sanguíneu es favorix la formació de trombos.
- El fege actua com un filtre llevant de la sanc en circulació els factors activats i inactivándolos.
- Existixen ademés algunes proteasas que degraden específicament a certs factors activats, i atres proteasas i substàncies químiques que eixercixen accions inhibitòries sobre factors actius.
- La proteïna C és el principal anticoagulant fisiològic. Es tracta d'una serina proteasa que normalment circula com proenzima, i la síntesis de la qual en el fege és depenent de la vitamina K; pero que resulta activada a proteïna C activa (PCA), per la mateixa trombina que convertix el fibrinógeno en fibrina. La proteïna C s'activa en una seqüència que comença en la proteïna C i la trombina unides a la proteïna de superfície celular trombomodulina. La trombomodulina unix a estes proteïnes d'una forma tal que activa a la proteïna C. La forma activa de la proteïna C, junt en la proteïna S i utilisant fosfolípits com a factors, degrada als factors FVa i FVIIIa, en lo que llimita la proyecció de la cascada. Les deficiències qualitatives o quantitatives, tant de proteïna C com de proteïna S poden conduir a la trombofilia (una tendència a desenrollar trombosis). Una activitat inadequada de la proteïna C (resistència a la proteïna C activada), per eixemple deguda a la variant "Leiden" del factor V o a nivells massa elevats de FVIII també poden conduir a una tendència trombótica. És interessant notar el triple paper que eixercita la trombina: cataliza la formació de fibrina, activa a l'enzima responsable del seu entrecreuat, i una volta que el procés de coagulació i estabilisació del coàgul està en marcha; eixercix accions tendientes a llimitar-ho.
- l'antitrombina és una glicoproteína de 60 kDa sintetisada en el fege sense dependre de la vitamina K, actua com inhibidor de serina proteasa (una serpina). Esta proteïna actua degradant irreversiblement a varis factors procoagulantes actius, el principal dels quals és la trombina; encara que també actua sobre la calicreína i els factors IXa, Xa, XIa i XIIa. L'antitrombina es troba constantment activa, pero el seu adheriment a estos factors es veu aumentada per la presència d'heparán sulfat (un glicosaminglicano) o per l'administració d'heparines. (els diferents heparinoides aumenten la seua afinitat per FXa, trombina, o abdós). L'heparina es troba en l'endoteli dels gots sanguíneus i en els grànuls de les cèlules acebades, té una poderosa acció anticoagulant, ya que facilita l'unió de l'antitrombina III en els factors procoagulantes actius. Les deficiències quantitatives o qualitatives de antitrombina (siguen innates o adquirides, p. eix. en els casos de proteinuria) conduïxen a la trombofilia.
- l'inhibidor de la via del factor tisular (TFPI) llimita l'acció del factor tisular. També inhibix l'activació excessiva de FVII i FX mediada pel factor tisular.
- La plasmina, una proteïna que es genera per l'acció proteolítica del activador tisular del plasminógeno (t-PA), sobre el plasminógeno. El t-PA se sintetisa i secreta en l'endoteli. La plasmina escindix proteolíticament a la fibrina en productes de degradació de la fibrina (PDFs), lo que inhibix l'excessiva formació de fibrina.
- La prostaciclina (PGI2) és una substància que llibera l'endoteli i activa els receptors acoplats a proteïna G plaquetaris. Estos, a la seua volta, activen a l'adenilil ciclasa, la qual sintetisa AMPc. l'AMPc inhibix l'activació plaquetaria en provocar la disminució dels nivells citosólicos de calcio, i en fer açò inhibix la lliberació de grànuls que podrien conduir a l'activació de plaquetes adicionals i de la cascada de coagulació.
Existixen atres anti-proteasas sanguínees que també eixercixen acció anticoagulant, encara que menys potent tals com l'alfa2 macroglobulina i l'alfa1 antitripsina.
Fibrinólisis
- Artícul principal → Fibrinólisis.
En acabant de que el coàgul s'ha establit, comença la reparació dels teixits afectats en el procés de cicatrisació. Per a fer possible açò el coàgul és colonisat per cèlules que formaran nous teixits i en el procés va sent degradat. La degradació de la fibrina (fibrinólisis), component majoritària del coàgul, és catalizada per l'enzima plasmina, una serina proteasa que ataca les unions peptídiques en la regió triple hèliç dels monòmers de fibrina, i es troba regulada per varis activadores i inhibidors.
La plasmina es genera a partir del plasminógeno, un precursor inactiu; activant-se tant per l'acció de factors intrínsecs (propis de la cascada de coagulació) com extrínsecos, el més important dels quals és produït per l'endoteli vascular. Se li denomina "activador tisular del plasminógeno" (t-PA). El gen d'este factor ha segut clonat i actualment es pot obtindre la proteïna produïda per tecnologia d'ADN recombinant.
Este factor sol utilisar-se en clínica per a favorir la dissolució de trombos.
Paper en el sistema immune
El sistema de coagulació se solapa en el sistema immune. El mecanisme de coagulació pot atrapar físicament als microbis invasivos en coàguls sanguíneus. Ademés, alguns productes de la coagulació poden contribuir a l'acció del sistema immune per la seua capacitat d'aumentar la permeabilitat vascular i actuar com agents quimiotácticos per a les cèlules fagocíticas. Adicionalment, alguns dels productes del procés de coagulació són directament antimicrobianos. Per eixemple la beta-lisina, un aminoàcit que produïxen les plaquetes durant la coagulació, pot causar la lisis de moltes bactèries Gram positives en actuar com detergent catiónico. Moltes proteïnes de fase aguda inflamatorias es troben involucrades en el sistema de coagulació. Adicionalment, moltes bactèries patogéniques poden secretar agents que alteren el sistema de coagulació; p. eix. la coagulasa i l'estreptoquinasa.
Evaluació
S'utilisen numerosos ensajos per a evaluar la funció del sistema de coagulació:
- Comuns: aPTT, PT (també s'utilisa per a determinar l'INR), ensaig de fibrinógeno (portat a terme a sovint pel método de Clauss), reconte de plaquetes, ensaig de la funció plaquetaria (a sovint per PFA-100), ensajos trombodinámicos.
- Uns atres: TCT, temps de sagnia, ensajos de correcció (a on l'anormalitat es corrig si el plasma del pacient es mescla en un plasma normal), ensajos per als factors de coagulació, anticossos antifosfolípidos, dímer D, ensajos genètics (p.ej. factor V Leiden, mutació G20210A de la protrombina), temps del verí de l'escurçó de Russell diluït (dRVVT), varis test funcionals de plaquetes, tromboelastografía (TEG o Sonoclot), temps de lisis de euglobulina (ELT).
La via d'activació per contacte (intrínseca) pot iniciar-se per l'activació dels factors de contacte del plasma, i pot ser evaluada per l'ensaig de temps parcial de tromboplastina (aPTT).
La via del factor tisular (extrínseca) s'inicia per la lliberació del factor tisular (una lipoproteína celular específica), i pot ser evaluada per l'ensaig del temps de protrombina. Els resultats del TP a sovint es poden expressar com un índex (INR value) para monitorear la dosificació de anticoagulant orals tals com la warfarina.
El test d'erejat qualitatiu i quantitatiu per al fibrinógeno és el temps de coagulació de trombina (TCT). La medició de la cantitat exacta de fibrinógeno present en el plasma en general es fa pel método de Clauss. Molts autoanalizadores són capaços de medir un nivell de fibrinógeno derivat del gràfic del temps de coagulació de protrombina.
Si un factor de coagulació forma part de només una de les vies de coagulació, la de contacte o la de factor tisular; una deficiència d'este factor afectarà solament a un dels ensajos específics. Aixina per eixemple, l'hemofília A, que és una deficiència de factor VIII, el qual forma part de la via d'activació per contacte, resulta en un aPTT anormalment prolongat, pero un test TP normal. Les excepcions són factors que participen en la via final (protrombina, fibrinógneo i FX), algunes variants el FX de fet poden ser determinades per alguns ensajos de aPTT o TP.
Si es presenta un temps de TP o aPTT anormal, es deuen portar a terme ensajos adicionals per a determinar com (si és que ho hi ha) factor està alterat.
Les deficiències de fibrinógeno (qualitatives o quantitatives) afecten a tots els test d'erejat.
| Trastorn | Temps de protrombina | Temps de tromboplastina parcial | Temps de sagnia | Reconte de plaquetes |
|---|---|---|---|---|
| Deficiència de vitamina K o warfarina | Prolongat | Normal o mijanament prolongat | Sense afectació | Sense afectació |
| Coagulació intravascular disseminada | Prolongat | Prolongat | Prolongat | Disminuït |
| Malaltia de Von Willebrand | Sense afectació | Prolongat o sense afectació | Prolongat | Sense afectació |
| Hemofília | Sense afectació | Prolongat | Sense afectació | Sense afectació |
| Aspirina | Sense afectació | Sense afectació | Prolongat | Sense afectació |
| Trombocitopenia | Sense afectació | Sense afectació | Prolongat | Disminuït |
| Fallo hepàtic, enjorn | Prolongat | Sense afectació | Sense afectació | Sense afectació |
| Falle hepàtic, terminal | Prolongat | Prolongat | Prolongat | Disminuït |
| Uremia | Sense afectació | Sense afectació | Prolongat | Sense afectació |
| Afibrinogenemia congènita | Prolongat | Prolongat | Prolongat | Sense afectació |
| Deficiència de factor V | Prolongat | Prolongat | Sense afectació | Sense afectació |
| Deficiència de factor X com es veu en la púrpura amiloide | Prolongat | Prolongat | Sense afectació | Sense afectació |
| Tromboastenia de Glanzmann | Sense afectació | Sense afectació | Prolongat | Sense afectació |
| Síndrome de Bernard-Soulier | Sense afectació | Sense afectació | Prolongat | Disminuït o sense afectació |
| Deficiència de Factor XII | Sense afectació | Prolongat | Sense afectació | Sense afectació |
| Deficiència de C1INH | Sense afectació | Acurtat | Sense afectació | Sense afectació |
Vore també
Bibliografia
- Ch.4 Haemodynamic diseases. Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 8th Ed. 2009.
Referències
- Este artícul conté una traducció derivada de «Coagulación» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.