Proteïna C

Proteïna C

La proteïna C, també coneguda com autotrombina II-A i factor de coagulació XIV, és un zimógeno, la seua forma juga un paper important regulant l'anticoagulaació, inflamació, mort celular i mantenint la permeabilitat de les parets dels gots sanguíneus en els sers humans i atres animals. La proteïna C activada (APC, per les seues sigles en anglés) realisa estes operacions principalment per mig de proteïnes proteolíticament inactives com el Factor Va i el Factor VIIIa. La APC es classifica com una proteasa de serina, ya que conté un residu de serina en el seu lloc actiu. En els sers humans, la proteïna C és codificada pel gen PROC, que es troba en el cromosoma.

La forma zimogénica de la proteïna C és una glicoproteína depenent de vitamina K que circula en el plasma sanguíneu. La seua estructura és la d'un polipèptit de dos cadenes que es conforma d'una cadena llaugera i una cadena pesada unides per un enllaç disulfuro. El zimógeno de la proteïna C s'activa quan s'unix a la trombina, una atra proteïna involucrada en la coagulació, l'activació de la proteïna C és promoguda en gran mida per la presència de la trombomodulina i el receptor endotelial de la proteïna C (EPCR). Pel paper de el EPCR, la proteïna C activada es troba sobretot prop de les cèlules endoteliales (és dir, les que conformen les parets dels gots sanguíneus), i són estes cèlules i els leucocits (glòbuls blancs) els que afecten a la APC. Pel paper fonamental que eixercita la proteïna C com a anticoagulant, aquells en deficiències de proteïna C, o algun tipo de resistència a la APC, sofrixen d'un aument significatiu al risc de la formació de coàguls sanguíneus perillosos (trombosis).

L'investigació sobre l'us clínic de la proteïna C activada també conegut com drotrecogina alfa activada (marca Xigris) ha estat rodejada de controvèrsia. El fabricant Eli Lilly and Company va realisar una campanya agressiva de màrqueting per a promoure el seu us en persones en sepsis greu i shock sèptic incloent el patrocini de la campanya de 2004 Sobrevivint a la Sepsis. Una revisió Cochrane en 2011, va trobar que el seu us no és recomanable, ya que no millora la supervivència (i aumenta el risc de sagnat).

Història

El paper anticoagulant de la proteïna de C en el cos humà va ser observat per primera volta per Seegers et al. en 1960, qui va donar a la proteïna C el seu nom original, autotrombina II. La proteïna C va ser aïllada per primera volta en 1976 per Johan Stenflo a partir de plasma vacú, i va ser ell qui va determinar que era una proteïna depenent de la vitamina K. La va nomenar proteïna C perque va ser la tercera proteïna ("peak C") que eluyó d'una cromatografía d'intercanvi iònic en DEAE-Sepharose. En eixe moment Seegers buscava els factors de coagulació depenent de vitamina K que medixen la funció de coagulació global no detectats per mig de l'anàlisis de coagulació. Poc despuix d'açò, Seegers va reconéixer que el descobriment de Stenflo era idèntic al seu. La proteïna C activada va ser descoberta més vesprada eixe any, i en 1977 va ser reconeguda per primera volta que la APC inactiva al Factor Va. En 1980, Vehar i Davy varen descobrir que APC també activa el Factor VIII, i poc despuix, la proteïna S va ser reconeguda per Walker com un cofactor. En 1982, un estudi familiar de Griffin et al. va associar la deficiència de proteïna C a síntomes de trombosis venosa. Homocigotos en deficiència de proteïna C i els greus efectes per a la salut varen ser descrits en 1984 per varis científics. La clonació del ADNc de la proteïna C es va realisar per primera volta en 1984 per Beckmann et al. els qui varen produir un mapa del gen responsable de la producció de la proteïna C en el fege. En 1987 es va realisar un experiment seminal (Taylor et al.) per mig del qual es va demostrar que la proteïna C activada impedix la coagulopatía i mort en babuinos infundidos en concentracions letals de E. coli.

En 1993, una resistència hereditària a APC va ser detectada per Dahlbäck et al. associada a la trombofilia familiar. En 1994, es va observar una mutació genètica relativament comuna que produïx el factor V, (Bertina et al.). Dos anys més vesprada, es varen obtindre imàgens d'una APC sense domini Gla en una resolució de 2.8 Å. En l'ensaig clínic PROWESS en 2001, es va reconéixer que molts dels síntomes de la sepsis poden ser millorats per mig de l'infusió de APC, i les taxes de mortalitat dels pacients es varen disminuir significativament. A finals d'eixe any, la drotrecogina alfa (activada), un recombinant de la proteïna C activada humana, es va convertir en el primer fàrmac aprovat per la FDA per al tractament de sepsis en Estats Units. En 2002, la revista Science va publicar un artícul que va mostrar per primera volta la proteïna C activa la proteasa activada del receptor-1 (PAR-1) i este procés representa la modulació de la proteïna en el sistema immune.

Síntesis, estructura i activació

La proteïna C humana és una glucoproteína depenent de la vitamina K, estructuralment similar a atres proteïnes depenents de la vitamina K que afecten a la coagulació de la sanc, tals com la protrombina, Factor VII, Factor IX i Factor X. La síntesis de proteïnes C es produïx en el fege i comença en una molècula precursora de cadena senzilla: un pèptid N-terminal de 32 aminoàcits que precedix a un propèptid. La proteïna C es forma quan s'elimina un dipèptid de Lys¹⁹⁸ i Arg¹⁹⁹; açò provoca que es transforme en un heterodímero en els hidrats de carbono N lligats a cada cadena. La proteïna té una cadena llaugera (21 kDa) i una cadena pesada (41 kDa) unides per un enllaç disulfuro entre Cys¹⁸³ i Cys³¹⁹.

L'activació de la proteïna C és fortament promoguda per la trombomodulina i el receptor endotelial de la proteïna C (EPCR), l'últim dels quals es troba principalment en les cèlules endoteliales (cèlules en l'interior dels gots sanguíneus). La presència de la trombomodulina accelera l'activació en varis órdens de magnitut i el EPCR accelera l'activació en un factor de 20. Si qualsevol d'estes dos proteïnes està absent en les mostres murinas, la rata mor de coagulació excessiva de la sanc mentres encara es troba en un estat embrionari. En l'endoteli, la APC eixercita un paper important en la regulació de la coagulació sanguínea, l'inflamació i la mort celular (apoptosis). Per l'efecte de l'acceleració de la trombomodulina en l'activació de la proteïna C, pot dir-se que la proteïna no és activada pel complex trombina, sino per la trombina-trombomodulina (o inclús per trombina-trombomodulina-EPCR). Una volta en la seua forma activa, la APC pugues o no lligar-se a EPCR, la qual té aproximadament la mateixa afinitat que el zimógeno de la proteïna.

Estructura del domini d'una pre-proteïna C (dalt) i el heterodímero madur (avall).

El domini Gla és particularment útil per a l'unió de fosfolípits en càrrega negativa per a l'anticoagulaació i de EPCR per a la citoprotecció. Una exositio particular, aumenta la capacitat de la proteïna de C per a inactivar de manera eficient el Factor Va. Un atre és necessari per a l'interacció en la trombomodulina.

La proteïna C en forma de zimógeno està present en el plasma sanguíneu d'un humà adult normal a concentracions entre 65-135 UI/dl. La proteïna C activada es troba en nivells aproximadament 2000 voltes menor a açò. La poca deficiència de proteïna C correspon a nivells en plasma per damunt de 20 UI/dl, pero per baix del ranc normal. Deficiències severes descriuen les concentracions en sanc entre 1 i 20 UI/dl; deficiències severes produïxen nivells de proteïna C per baix de 1 UI/dl o nivells indetectables.