Implantació de l'embrió humà

La implantació de l'embrió humà és el procés en a on el zigot en fase de blastocito s'ancora al endometri. És una de les fases de l'embriogénesis humana.

L'implantació comença al final de la primera semana —sèptim o octau dia— despuix de la fecundació del òvul pel espermatozoide i s'estén fins al final de la segona semana —14 dies despuix de la fecundació—.

Archiu:Gray9.png

Desenroll de la mórula previ a l'implantació. La divisió de la primera cèlula frut de la fecundació —el zigot— dona pas a la mórula a partir de les primeres mitosis celulars. La mórula es transformarà en un conjunt de cèlules denominat blastocisto o blàstula que s'adherirà a la paret del úter durant la segona semana despuix de la fecundació —comença l'adheriment el 7º o 8º dia i finalisa el dia 14º— l'implantació haurà finalisat.

Calendari des de la fecundació fins a l'implantació definitiva

El procés des de la fecundació fins a la finalisació de l'implantació és el següent:

• Etapa 1 - Dia 1 - Fecundació i formació del zigot (una cèlula)
• Etapa 2 - Dies 2 i 3 - Segmentación de 2 a 32 cèlules (mórula)
• Etapa 3 - Dies 4 i 5 - Blastocisto lliure (formació d'una cavitat en la mórula)
• Etapa 4 - Dies 5 i 6 - Blastocisto unit a la paret posterior del úter
• Etapa 5 - Dies 7 i 8 - Blastocisto implantat superficialment en l'endometri
• Etapa 6 - Dies 9 al 13 - Canvis morfològics en el blastocisto.
• Etapa 7 - Dia 14 - Finalisació de l'implantació - invasió del endometri pel blastocisto.

Implantació de l'embrió

L'òvul fecundado per l'espermatozoide forma el zigot que es dividirà convertint-se en la mórula i despuix en el blastocisto o blàstula que s'adherirà a la paret del úter.

El conjunt de cèlules que ha format el zigot, pansa per la fase mórula i de blastocisto o blàstula. El blastocisto es troba dividit en dos grups de cèlules; un, més extern, i un atre més intern. El grup intern, es convertirà en l'embrió, i l'exterior, en la membrana que ho protegirà i nutrirà durant l'embaràs.

L'implantació o adherencia a l'úter permet que l'embrió reba oxigen i nutrients de la mare —a través de la sanc— per al seu desenroll i creiximent. L'embrió adherit a la paret de l'úter comença a desenrollar-se, per ad açò emet unes prolongacions arborescentes cap a la mucosa uterina que li permet adherir-se a l'úter i aixina extraure els nutrients necessaris de la mare.

Finestra d'implantació

Designat WOI (Window of Implantation en anglés) és el periodo de màxima receptivitat uterina, caracterisat per canvis en les cèlules de l'endometri que contribuïxen a l'absorció del decorregut uterí, acostant al blastocito a la superfície celular endometrial i favorint la seua immovilisació, encara que durant esta fase l'embrió encara pot ser eliminat per arrastre. Dura aproximadament cinc dies i ocorre, en condicions normals, des del sext al dècim dia postovulaació. No obstant, en els cicles estimulats en gonadotropinas exógenas este periodo s'alvança, existint una desincronizaació entre el desenroll embrionari i la finestra d'implantació.

En la Fecundació in vitro existixen varietat de métodos que poden portar-se a terme per a millorar eixa receptivitat endometrial; i un d'ells és el que es denomina Endometrial Scratching o rascat endometrial.

El rascat endometrial (en anglés Endometrial Scrathing (ES): es referix al dany intencionat que produïm en l'endometri en el fi o l'esperança de promoure la receptivitat endometrial i de millorar les taxes d'embaràs. No hi ha senyes que recolzen l'eficàcia d'este enfocament, i les respostes biològiques induïdes per ES seguixen sent un tant incertes. Ademés, no hi ha un consens publicat en la lliteratura sobre qué és, cóm deu realisar-se, en quin moment és més apropiat fer-ho, sobre quins pacients, etc. Ademés de la falta d'eficàcia provada, un atre aspecte important és que este método pot provocar efectes secundaris en la dòna, com per eixemple el Síndrome de Asherman, caracterisat per la presència de fibrosis i/o adherencias en la paret endometrial. Pese a tot açò, en algunes clíniques esta tècnica es realisa en pacients que tinguen fallos de implantacíon recurrents en varis cicles de FIV (Fecundació In Vitro), per eixemple.

ERA: Test de Receptivitat Endometrial,

Es tracta d'un examen diagnòstic molecular que s'ampra per a determinar l'estat de receptivitat de l'endometri. Es denomina test ERA per les seues sigles en anglés (Endometrial Receptivity Analysis). Este test analisa l'expressió genètica per a determinar el dia més adequat en el que realisar la transferència embrionària, sent menys provable que es produïxquen fallos d'implantació.

Per a realisar-ho el primer pas consistix en obtindre una biòpsia endometrial en el dia 7 despuix del pico de LH (LH+7), que sol ser el dia en el teòricament comença el periodo de finestra d'implantació. Nos guiem per esta hormona luteinizante perque quan es produïx el pico de LH es desencadena l'ovulació, i en ella escomencen a aumentar els nivells de progesterona que permetran el canvi d'endometri passant de no receptiu a receptiu. Ademés destacar que la biòpsia es pot realisar en la consulta, sense que siga necessari anestesiar; pot produir certes molèsties pero cap complicació greu. Una volta obtingut el teixit anem a analisar els gens que est expressa. Per a això nos basem en tècniques transcriptómicas com per eixemple en microarray.

La trascriptómica s'encarrega de comparar el conjunt de RNA mensagers (transcritos) presents en una cèlula, teixit o organisme. Referit a la finestra d'implantació esta modalitat lo que pretén averiguar són els gens que es troben actius en este periodo de temps. En cas de conéixer-los podríem saber si l'endometri està receptiu i l'embrió va a implantar be; o pel contrari si es troba en estat no receptiu i per molt que tingam bones condicions, l'embrió siga euploide i demés, no anem a conseguir embaràs.

Concretament en el test ERA lo que es fa és comparar els resultats del array realisats en la pacient, que nos indiquen els gens que estan expressant, en 238 gens que s'han identificat com a marcadors de receptivitat endometrial. D'esta forma podem obtindre dos possibles resultats:

• Endometri receptiu: en el moment de la biòpsia s'estaven expressant els gens adequats, per tant la dòna estava dins de la finestra d'implantació i la transferència es farà en un cicle posterior en eixos dies, que són òptims per a l'implantació.
• Endometri no receptiu: els gens que s'expressen són distints als esperats, per lo que la dòna possiblement no es trobarà en el periodo de finestra d'implantació. Es pot recomanar una segona biòpsia modificant el dia de l'extracció per a evaluar quin és el dia òptim per a la transferència d'embrions.

Existixen molts factors de confusió en el ERA, per lo que s'ampra el DIU (dispositiu intrauterino) com a nova alternativa de diagnòstic.^{cita requerida} En colocar-se el DIU, l'endometri es transforma en un endometri no receptiu. Com a resultat, haurà canviat la regulació de determinats gens que segurament siguen determinants per a la fertilitat (si s'han deixat d'expressar despuix d'implantar el DIU). Uns atres seran determinants per a l'infertilitat (si s'expressen en el moment en el que s'implanta el DIU). Despuix d'este estudi, tindríem una nova colecció de gens determinants per a l'implantació en els que poder medir la receptivitat endometrial d'una dòna.

Procés d'implantació

Vore també: Embriogénesis humana

El procés d'implantació es dividix en dos periodos: un periodo preimplantatorio, durant el qual ocorre la preparació de l'endometri, la preparació de l'ovòcit i l'aposició; i un periodo implantatorio que a la seua volta es dividix en adheriment, ruptura de la barrera epitelial i invasió.

Periodo preimplantatorio

Preparació de l'endometri:

La producció de estrògen i progesterona és essencial per al procés d'implantació. Abdós hormones estan implicades en numeroses cascades de senyalisació autocrinas i paracrinas que van a desencadenar la fixació i posterior invasió de l'embrió en l'úter matern. Durant la fase folicular, l'endometri experimenta una fase mitogénica i es desenrolla fins a alcançar una gruixa d'entre 8-12 mm. Esta fase està mediada pel estradiol (estrògen) que media l'expressió de numeroses citocinas i factors de creiximent i també, dels receptors de progesterona. Despuix de l'ovulació, el cos lúteo actua com una glàndula endocrina secretando progesterona que va a induir l'expressió d'una atra série de citocinas i factors responsables dels canvis que sofrix l'endometri per a l'implantació, ademés d'inhibir la producció de receptors d'estrògens i favorir la síntesis de 17-β-hidroxilasadeshidrogenasa, que transforma el estradiol en una forma menys activa. Els principals canvis que fan receptiu a l'endometri són:

• Disminució de la fase mitogénica
• Formació de pinópodos
• Decidualización de l'endometri
• Disminució de les unions estretes o “tight juntion” entre les cèlules epiteliales que van a facilitar l'invasió de l'embrió a l'epiteli
• Apoptosis regulada localment que també facilitarà l'invasió (és objecte d'estudis actualment)

Predecidulación i decidulaació de l'endometri:

La predecidulación ocorre aproximadament 7 dies despuix de l'ovulació i consistix en l'aument de gruixa del teixit endometrial, aument de la vascularizaació i creiximent de les glàndules per a potenciar les secrecions. Cap al nové o dècim dia despuix de l'ovulació, les cèlules de la superfície de l'endometri es constituïxen en una capa de cèlules redonejades denominades deciduales que desapareix si no ocorre l'embaràs, de la mateixa manera que les glàndules que es atrofiarán i degenerarán a menos que ocórrega l'implantació.

La decidulación és una etapa d'expansió de l'explicada anteriorment que té lloc unes 24 hores abans de l'aposició del blastocito en l'endometri. Es favorix el desenroll de les glàndules, les cèlules deciduales almagasenen lípits i glucógeno en grans cantitats i prenen una forma polièdrica, hi ha una reorganisació vascular aumentant la permeabilitat en el lloc a on ocorrerà l'implantació. La capa de cèlules deciduales o decidua permaneixerà durant el primer trimestre de l'embaràs a lo manco encara que la seua funció com a teixit circumdant és substituïda per la placenta. És provable que esta etapa siga promoguda i mantinguda pel propi blastocisto ya que existix un major grau de decidulaació en els cicles en concepció o quan se simula l'invasió natural de l'embrió que en aquells en els que no ocorre.

Formació de pinópodos:

La formació de pinópodos, chicotetes protuberàncies en forma digital que solament estan presents en el periodo de finestra d'implantació promoguda per la progesterona. Els pinópodos absorbixen part del decorregut (pinocitosis) i macromolécula (endocitosis) presents en la cavitat uterina, lo que acosta al blastocito a l'endometri i favorix el contacte entre abdós. L'endometri també deu secretar certs nutrients per a abastir a l'embrió les 72 hores que passa en la cavitat uterina sense implantar-se. I també secreta vàries proteïnes depenents d'esteroides i substàncies de la matriu (molècules d'adheriment, receptors de les molècules de la matriu) que faciliten l'implantació.

Preparació de l'embrió:

L'eclosió del blastocito (hatching en anglés) és imprescindible per a que ocórrega l'implantació. Este procés ocorre sis dies despuix de la fecundació i consistix en el trencament de la zona pelúcida (ZP) que es troba envolent l'embrió.
Intervenen factors líticos uterins i factors del propi blastocito. Un bon candidat és la plasmina, molècula en activitat lítica el precursor de la qual (plasminógeno) es localisa en l'úter. Alguns factors expressats per l'embrió en aplegar a la cavitat uterina promouen la seua conversió en la forma activa.

Periodo implantatorio

Adheriment

Consistix en una unió molt més forta entre el trofoectodermo del blastocito i les cèlules deciduales. En esta fase es veuen implicades numeroses molècules de diferent naturalea de les que cal destacar:

• L-selectinas: proteïnes d'unió a oligosacàrits expressades per tot la superfície del blastocito, interacciona en els sucres expressats en les cèlules endometriales i permet que el blastocito es vaja desplaçant per la superfície uterina.
• Mucina associada a membrana (MUC-1): és una glicoproteína de gran pes molecular que forma part de la matriu epitelial. Existix controvèrsia respecte al seu paper en l'implantació ya que una corrent manté que dificulten l'adheriment pel seu gran volum, una atra corrent pensa que pot ser un possible substrat de les L-selectinas expressades en el trofoectodermo facilitant aixina l'adheriment.

• Integrinas: són una àmplia família de glicoproteína transmembrana que s'unixen a aquells ligandos que presenten la seqüència (arginina-glicina-aspártico) present en components de la matriu extracelular com la fibronectina, vitronectina, colágeno… Durant la finestra d'implantació s'han identificat les subunidades α1, αv, α4 i β3, apareixent β3 el dia 5 despuix de l'ovulació (inicie finestra implantació) i desapareixent α4 el dia 10 postovulatorio (final finestra implantació). Ademés el dímer αv β3 deu ser important per a l'implantació, ya que la seua escassea dificulta este procés. També hi ha una expressió de diferents tipos de integrinas com la β3 en el trofoblasto de l'embrió. Són les encarregades de portar a terme una unió forta.
• Fibronectina i laminina: proteïnes de la matriu extracelular que s'expressen en l'endometri promogudes per la progesterona. La laminina facilita l'invasió del trofoblasto. la fibronectina mija la migració i adheriment a les cèlules de la decidua i inhibix l'invasivitat del trofoblasto.
• Factor de creiximent epidérmico d'unió a heparina (HB-EGF): en l'endometri humà s'expressa àmpliament en la finestra d'implantació mediat per l'acció tant dels estrògens com de la progesterona i sembla favorir l'implantació jugant un paper important en l'iniciació de l'implantació (encara és estudi).

Intrusió: trencament de la barrera epitelial

Procés adicional entre l'adheriment i l'invasió durant el qual les cèlules del trofoectodermo s'òbrin camí entre les cèlules de l'epiteli endometrial fins a travessar la membrana basal epitelial abans d'invadir el estroma endometrial. Per a conseguir-ho els trofoblastos deuen induir l'apoptosis d'algunes cèlules epiteliales. Açò es conseguix per mig del factor de creiximent TGF-β, enzimes líticas i el sistema fas. Els receptors del lligant fas (CD95) es localisen en les cèlules epiteliales de l'endometri, mentres que el lligant és expressat en el blastocito. Les cèlules trofoblásticas fagocitan les cèlules apoptóticas de la decidua reabsorbiéndose sucres i lípits.

Invasió

Despuix de superar la membrana basal, les cèlules del trofoectodermo invadixen el estroma endometrial i es conecten als gots sanguíneus materns per mig d'un procés conegut com a invasió. Durant esta etapa el trofoblasto es diferencia en dos masses celulars distintes:

• Sincitiotrofoblasto exterior: que consistix en una sola massa celular en molts núcleus sense separació física entre ells (sincitio).
• Citotrofoblasto interior: capa irregular de cèlules ovoides mononucleadas en alta activitat mitòtica.

El sincitotrofoblasto secreta enzimes líticas i factors que promouen l'apoptosis lo que li permet penetrar en el estroma i provoca l'erosió de les parets dels capilars també. Posteriorment es formen grans vacuoles extracelulares en el sincitotrofoblasto que es poden unir formant estanys,fase lacunar, que inicialment s'omplin de decorregut uterí. Com també ocorre l'erosió capilar, estos estanys finalment s'omplin de sanc que donaran lloc a espais intervellosos. A partir del citotrofoblasto es produïx una proliferació celular que donarà lloc a les vellosidades coriónicas.Per la seua banda, el hipoblasto es va transformant en una membrana denominada membrana de Heuser, primer vestigi del sac vitelino. El mesodermo extraembrionario es dividix en dos làmines, una externa (mesodermo somàtic) i una atra interna (mesodermo esplácnico), que deixen en mig un espai virtual cridat cavitat coriónica. A partir del mesodermo també es forma la làmina coriónica, part de la qual travessa la cavitat coriónica, formant el pedículo de fixació que posteriorment es convertirà en el cordonera umbilical. Cap al dia 14, el disc embrionari ha desenrollat l'epiblasto (o sol de la cavitat amniótica), el hipoblasto (o sostre del sac vitelino) i la làmina precordal, situada en la porció cefàlica de l'embrió.

Principals molècules implicades en el procés d'implantació

Factors	Paper en l'implantació	-.	LIF (factor inhibidor de la leucèmia)	Interleukina-6 que modula la proliferació i diferenciació de molts tipos celulars. El receptor de LIF (LIFR) és expressat en el blastocito. Pot estar implicat en el correcte desenroll del blastocito i en l'expansió i diferenciació del trofoectodermo per a l'implantació.	No es coneix exactament
CSF-1(Factor estimulant de colónies macrófagos)	Factor de creiximent que promou la proliferació i maduració dels macrófagos que produïxen citocinas involucrades en el procés d'implantació. Produït per glàndules endometriales i promoguda per la progesterona. Sembla tindre un efecte trófico sobre el trofoblasto.	Progesterona
IL-1 (Interleucina-1)	Citocina produïda principalment per macrófagos activats. Promou l'expressió de integrinas (procés d'adheriment) i prostaglandina.	Progesterona
PG (Prostaglandina)	Factor endocrí o paracrino que complix numeroses funcions. En l'endometri media la decidualaació i aumenta la permeabilitat vascular favorint l'implantació. Es troba sobretot PG-E2 and PG-F2.	Progesterona
VEGF (Factor de creiximent vascular endotelial)	Potent factor angiogénico. Expressat en el trofoblasto invasor (junt en el seu recepoliferaació, migració / invasió, i l'activitat metabòlica del trofoblasto. També sembla expressar-se en l'endometri potenciant el creiximent i remodelació vascular aixina com l'increment de la permeabilitat dels gots lo que és crucial per a l'implantació i posterior desenroll de la placenta.	Progesterona Estrògens
IGF-I, IGF-II (Factors de creiximent insulínico)	Potencien la mitosis de les cèlules endometriales i la seua diferenciació. Possible efecte angiogénico en incrementar la producció de VEGF. IGF-II s'expressa en el trofoblasto mentres que IGFBP (proteïnes solubles d'unió a IGF) ho fan en les cèlules deciduales, lo que sugerix que poden regular el procés d'invasió.	Progesterona (IGF-II) Estrògens (IGF-I)
TGF-α (Factor de creiximent transformador α)	Factor de creiximent epidérmico. Proliferació epitelial i del estroma endometrial. Paper important en l'iniciació de l'implantació.	Progesterona Estrògens
hB-EGF (Factor de creiximent epidérmico d'unió a heparina)	Factor de creiximent epidérmico. Proliferació epitelial i del estroma endometrial. Paper important en l'iniciació de l'implantació.	Progesterona Estrògens
Relaxina	És una hormona peptídica de la família de IGF. El possible paper que juga en l'implantació és aumentar la concentració de glicodelina-A i de VEGF.	No es coneix exactament.

Acceptació de l'implantació i embaràs per part del sistema immune

El sistema immunològic està dissenyat per a reconéixer i eliminar allò que reconeix com a estrany a l'organisme. Per això l'embrió, les cèlules del qual presenten antígenos tant de la mare com del pare, està potencialment subjecte a un atac del sistema inmunitario matern. Se sap, que durant el procés d'implantació s'eleven els nivells de cèlules T activades que poden dur al fracàs a este procés i per tant l'embaràs. La modulació del sistema immune no es coneix àmpliament pero es coneix que poden estar implicats els següents sistemes:

• Sistema Fas-FasL: el lligant Fas és expressat per les cèlules de trofoectodermo i posteriorment en la superfície placentaria. La seua unió als receptors Fas expressats en la superfície d'alguns leucocits que apleguen fins a la decidua promou la mort d'estos.
• Cèlules Natural killer (NK): estan presents en elevada concentració durant el procés d'infiltració en íntim contacte en el trofoblasto invasor. No es coneix exactament el paper que eixerciten pero s'estan realisant estudis sobre ells i s'ha demostrat que rates que carixen d'estes cèlules poden donar descendència pero en un 64% de pèrdua fetal.

• Interleukina-15: contribuïx a la supervivència i expansió de les cèlules NK, pero a diferència de lo que ocorre en les NK circulants per la sanc la NK uterines no s'activen mostrant un fort caràcter citolítico, lo que és important ya que si s'activaran podria acabar ràpidament en el trofoblasto propenc.
• Glicodelina-A: és una de les quatre isoformas de glicodelina, pertanyent a la família de les lipocalinas. Es tracta d'una glicoproteína que s'expressa en altes cantitats en l'endometri secretor i decidual, aixina com en el líquit amniótico. La funció millor estudiada de glicodelina-A és el seu paper inmunorregulador en el manteniment de l'embaràs: suprimix la proliferació i induïx l'apoptosis de les cèlules T, favorix un fenotip tolerogénico en les cèlules dendríticas i modula la producció de citoquinas per part de les cèlules NK en sanc perifèrica i dels macrófagos. Un estudi ha demostrat que, ademés, la glicodelina-A s'unix a les cèlules NK en sanc perifèrica i induïx en elles un canvi cap a un fenotip de cèlula NK decidual. Les cèlules NK deciduales es localisen pròximes a les artèries espirals uterines i tenen un perfil de toxicitat més baix i major secreció de citoquinas que les cèlules NK de sanc perifèrica. El canvi induït per esta glicoproteína en els NK regula l'angiogénesis endotelial i l'invasió del trofoblasto.^{cita requerida}

Calendari de desenroll prenatal

Calendari del desenroll prenatal. La implantació del blastocisto comença al final de la primera semana despuix de la fecundació —sèptim o octau dia— i finalisa a finals de la segona semana —14 dies despuix de la fecundació—.

Calendari del desenroll prenatal. La implantació del blastocisto comença al final de la primera semana despuix de la fecundació —sèptim o octau dia— i finalisa a finals de la segona semana —14 dies despuix de la fecundació—.

Vore també

Blastocito Blastocisto o blàstula Mórula Fecundació Òvul - Ovulació Espermatozoide - semen Ovari Zigot o Zigoto

Embriogénesis humana Desenroll prenatal Embrió Feto Reproducció assistida Inseminació artificial Fecundació in vitro

Implant (medicina) Infertilitat Abort Métodos anticonceptius Salut reproductiva Planificació familiar Història de l'anticoncepció Criopreservación

Bibliografia

• María Teresa Urbina, Jorge Lerner Biber, Fertilitat i reproducció assistida, Mèdica Panamericana, 2009, 125-137, ISBN 978-980-6908-16-1
• Reproductive BioMedicine Online.9(6)

692-715.

• Reproductive BioMedicine Online.15(6)

728-739.

• J Hum Reprod Sci.5(1)

2-6.doi:10.4103/0974-1208.97777.

• Amy M Tetrault, B.S, M.S., Susan M Richman, M.D., Xiaolan Fei, M.D., and Hugh S Taylor, M.D. Decreased endometrial HOXA10 expressió associated with use of the copper intrauterine-device. Fertil Steril. 2009 Dec;92(6):1820-4.