Anar al contingut

Genoma de referència

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià
El primer genoma de referència humà imprés en una série de llibres, expost en el museu Wellcome Collection (Londres).

Un genoma de referència (o ensamblage de referència d'un genoma) és una base de senyes digital de seqüències de àcit nucleicos, creat per científics com a eixemple representatiu del conjunt de gens d'un organisme idealizado d'una espècie. En ser resultat d'un ensamblado de la seqüenciació del ADN a partir d'un número determinat de donants, els genomes de referència no representen en total exactitut el genoma d'un organisme individual. En el seu lloc, un genoma de referència representa un mosaic haploide de diferents seqüències de ADN de cada donant. Per eixemple, l'ensamblage de referència més recent per al genoma humà (versió GRCh38/hg38) prové de >60 biblioteques genómicas.[1]

Existixen genomes de referència per a múltiples espècies de virus, bactèries, foncs, plantes i animals. Els genomes de referència servixen com a guia a partir de la qual es construïxen els nous, permetent que estos es ensamblen de manera molt més barata i ràpida que en el primer Proyecte Genoma Humà. És possible accedir a genomes de referència per mig de diferents buscadors com Ensembl o UCSC Genome Browser.[2]

Propietats

Medida de la llongitut

La llongitut d'un genoma pot ser medida de múltiples maneres.

Una manera senzilla de medir la llongitut d'un genoma és contar el número de parells de bases.[3]

Es denomina golden path a una mida de llongitut alternativa que omet les regions redundantes, tals com els haplotipos i les regions pseudoautosómicas.[4][5] Se sol combinar tota l'informació de l'ensamblado del genoma en superpondre l'informació de la seqüenciació sobre un mapa físic del genoma. Esta unitat de mida supon una millor estimació de l'aspecte real del genoma, incloent els buits redundantes i sent un mapa més extens que el típic ensamblado.[6]

Cóntigos i scaffolds

Diagrama de la disposició de les llectures, que formen cóntigos, i estos a la seua volta poden ensamblarse en scaffolds en el procés complet de seqüenciació i ensamblado d'un genoma de referència. En esta image, s'indica secuenciado el buit entre els cóntigos 1 i 2, conformant un scaffold, mentres que l'atre buit no s'ha secuenciado i separa els scaffolds 1 i 2.

El ensamblado d'un genoma de referència requerix el solapamiento de les llectures, les quals s'alineen formant cóntigos, regions contigües de seqüències consens.[7] Si existixen buits entre cóntigos, estos poden ser completats creant scaffolds (en anglés, bastides), per mig d'un amplificament dels cóntigos per PCR i posterior seqüenciació o per mig de clonació de cromosomes artificials bacterians (BAC).[8][7] No obstant, açò no sempre és possible, existint múltiples scaffolds en un genoma de referència.[9] Els scaffolds es poden classificar en tres tipos: 1) Posicionats, dels quals es coneix el cromosoma en el que es troben, coordenades dins d'est i orientació; 2) No localisats, dels que solament es coneix el cromosoma, pero no les coordenades ni l'orientació; 3) No posicionats, el cromosoma dels quals tampoc es coneix.[10]


El número de cóntigos i de scaffolds, aixina com les seues llongituts miges són paràmetros rellevants, junt en molts atres paràmetros, per a l'evaluació de la calitat d'un genoma de referència ya que informen sobre la continuïtat del mapejat final a partir del genoma original. Quant menor siga el número de scaffolds per cromosoma fins que un solament ocupe un cromosoma sancer, major serà la continuïtat de l'ensamblado.[11][12][13] Atres paràmetros relacionats són N50 i L50. El primer es definix com la llongitut dels cóntigos/scaffolds en la que el 50% de l'ensamblado es troba en fragments d'esta llongitut o major, mentres que el segon és el número de cóntigo/scaffold la llongitut del qual és N50. Quant major siga el valor de N50, menor serà el de L50, i viceversa, informant d'una alta continuïtat en el ensamblado.[14][15][16]

Genomes de mamífers

Els genomes de referència humans i murinos són contínuament millorats pel Consorci de Referència del Genoma (GRC), un grup de 20 investigadors de diferents instituts d'investigació, incloent l'Institut Europeu de Bioinformática, el NCBI, el Sanger Institute i el McDonnell Genome Institute de l'Universitat de Washington en Sant Luis (EE. UU.). El GRC contínua millorant els genomes de referència, reduint els buits i les regions infrarrepresentadas en la seqüència dels genomes de referència.

Genoma de referència humà

El primer genoma de referència humà es va extraure de 13 voluntaris anònims de Búfalo, Nova York, els quals varen ser reclutats el dumenge 23 de març de 1997. Es va invitar als primers dèu hòmens i dònes voluntaris a una reunió en els consellers genètics del proyecte per a la posterior extracció de sanc. Per la metodologia de processament de les mostres de ADN, aproximadament el 80% del genoma de referència provenia de 8 persones i un home, designat com RP11, que va contribuir en el 66% del total. El sistema de grups sanguíneus ABO diferixen entre humans, pero el genoma de referència humà solament conté l'alel O, encara que els atres estan anotats.[17][18][19][20][21] En 1999, es va conseguir secuenciar i ensamblar la seqüència del cromosoma 22[22] i en 2001, es varen publicar els resultats inicials del primer ensamblado de referència per al genoma humà.[23]

Evolució en el temps del cost aproximat de la seqüenciació d'un genoma humà (Periodo 2001 - 2021)

Conforme el cost de les tecnologia de seqüenciació de el ADN ha descendit i han sorgit atres noves per a la seqüenciació de genoma complet, el número de genomes secuenciado ha aumentat. En molts casos, persones com James D. Watson, secuenciaron el seu genoma per mig del método de seqüenciació massiva en paralel (massive parallel sequencing, en anglés).[24][25] La comparativa entre l'ensamblage de referència (versió NCBI36/hg18) i el genoma de Watson va revelar diferències en 3,3 millons de polimorfisme d'un nucleòtit únic, mentres que aproximadament l'1,4 % del seu ADN no es podia alinear contra cap regió del genoma de referència.[21][24] En les regions d'un genoma a on se sap que existix variabilitat a gran escala en la seqüència, una série de loci alternatius es ensamblan a lo llarc del locus de referència.

Ideograma dels cromosomes del genoma de referència humà (versió GRCh38/hg38). Els patrons característics de bandes es mostren de color negre, gris i blanc, mentres que els buits i regions parcialment ensambladas es troben en color blau i rosa, respectivament. Referència: Genome Data Viewer de la base de senyes NCBI[26]

L'última versió del genoma de referència humà, publicada pel Consorci de Referència del Genoma, va ser GRCh38 en 2017.[27] Esta versió ha rebut varis pegats per a actualisar-la, sent l'últim pegat GRCh38.p14, publicada en març de 2022.[28][29] Esta solament conté 349 buits en tot el genoma, lo que va supondre un alvanç important respecte al primer ensamblage de referència, el qual tenia aproximadament 150 000 buits.[18] La versió GRCh38 presenta buits principalment en regions corresponents a telómeros, centrómeros i seqüències llargues i repetitives, estant el major buit situat a lo llarc del braç llarc del cromosoma I, una regió d'aproximadament 30 Mb de llongitut (52% de la llongitut total del cromosoma I).[30] El número de biblioteques genómicas que contribuïxen al genoma de referència ha aumentat de manera constant a lo llarc dels anys fins a més de 60. No obstant, l'individu RP11 seguix suponent el 70% del genoma de referència.[1] Els anàlisis genòmics d'este home anònim sugerixen que és d'ascendència afroeuropea.[1] Segons el lloc web oficial de el GRC, el llançament de la següent versió del genoma de referència humà (versió GRCh39) es troba actualment "pospost indefinidament".[31]

Recents versions del genoma de referència humà:[32]

Versió Data de publicació Versió equivalent d'UCSC
GRCh39 Pospost indefinidament[31] -
T2T-CHM13v2.0 giner 2022 hs1
GRCh38 Decembre 2013 hg38
GRCh37 Febrer 2009 hg19
NCBI36.1 Març 2006 hg18
NCBI35 Maig 2004 hg17
NCBI34 Juliol 2003 hg16

Ensamblage de referència T2T-CHM13

El Consorci Telomere-to-Telomere (T2T)[33][34]és una organisació internacional de múltiples grups d'investigació que colaboren en la seqüenciació de les regions restants del genoma humà, que no varen poder ser secuenciadas en anteriors versions del genoma publicades per el GRC. Esta iniciativa va sorgir en 2019 per part d'investigadors del Institut Nacional d'Investigació del Genoma Humà (NHGRI) i l'Universitat de Califòrnia en Santa Creu (UCSC).[35]La metodologia principal utilisada per este consorci és la seqüenciació de llectures llargues (també denominada seqüenciació de tercera generació), aplicant tecnologies patentades per les companyies Oxford Nanopore, la seqüenciació de nanoporos, i PacBio, la seqüenciació SMRT.[36][37][38]


En 2022, el Consorci T2T va publicar el primer ensamblage del genoma humà secuenciado al complet (versió T2T-CHM13), sense buits en el ensamblado de les seqüències i incloent el cromosoma I complet en la seua versió 2.0.[37][38][39] El consorci va utilisar métodos rigorosos de ensamblado, neteja i validació de complexes regions repetitives, les quals són particularment difícils de secuenciar.[40] Es va utilisar seqüenciació de llectures "extra-llargues" (>100 kb) per a secuenciar en precisió regions de seqüències que contenen duplicació segmentarias.[41][42] La presència d'estes duplicació supon un repte, ya que són especialment abundants en el genoma humà en comparació al d'atres organismes, per una expansió significativa durant l'evolució dels primats.[43][44] Es localisen en regions peri-centroméricas, en braços acrocéntricos i en el braç q del cromosoma I, a on aplega a supondre el 50,4% de tota la seua seqüència.[45][46]A la seua volta, es va conseguir identificar múltiples seqüències de gens amplicónicos[47] i d'ADN ribosómico,[48] les quals també són seqüències altament repetitives.[37]


L'ensamblage T2T-CHM13 es secuenció a partir del genoma de la llínea celular CHM13hTERT, consistent en cèlules haploides de llosa hidaitiforme.[49][50][36] Estes cèlules es caracterisen per tindre dos còpies del mateix genoma parental matern, lo que provoca que siga essencialment haploide, en un cariotip de 46 cromosomes autosòmics i dos cromosomes X.[36] Açò elimina la variació alélica i millora la precisió de la seqüenciació.[41]El fet de que la llínea celular CHM13hTERT no continga un cromosoma I va supondre que este no estava inclós en les primeres versions de genoma publicats pel consorci T2T.[35][51]Per a solucionar açò, els investigadors varen optar per secuenciar el cromosoma I d'una atra llínea celular, la HG002 (també denominada NA24385), en els mateixos métodos i sumar tots els resultats en un únic ensamblage de referència del genoma humà.[38][52][39]

T2T-CHM13 inclou noves seqüències del genoma, d'una llongitut aproximada de 225 Mpb en comparació a GRCh38.[53] Per mig d'anotació funcional comparada en la base de senyes GENCODE, es varen identificar 64 187 gens, dels quals 3 714 eren exclusius de l'ensamblage T2T-CHM13; 181 d'estos gens es varen predir computacionalment com a gens codificantes de proteïnes. [37][38] Adicionalment, açò permet millorar l'anotació funcional de regions no codificantes de proteïnes, tals com els ARNs llarcs no codificantes, i l'anotació epigenómica de perfils de metilació de el ADN i modificacions d'histona.[53] Com a nous alvanços que ha generat l'ensamblage T2T-CHM13, tenim lo següent casos:

Ideograma de picos de marques d'histona identificades en T2T-CHM13. Es mostra solament una selecció de loci rellevants en malalties, en els cromosomes 5, 6, 15, 16, 17 i 19. Modificat de Gershman et al, 2022 [53] Realisat per mig de Biorender.
Loci rellevants per a malalties

L'anotació disponible en la base de senyes ENCODE de les noves seqüències descobertes en T2T-CHM13 va revelar un aument de marques de modificacions de histona (sobretot de l'histona H3: H3K9em3 i H3K27em3),[53] prèviament desconegudes en GRCh38. Moltes d'estes es concentren en loci que es coneixen actualment com a rellevants en malalties d'interés i que codifiquen per a grans famílies de gens.[53] Alguns eixemples són els gens FRG1, relacionat en la distròfia muscular facioescapulohumeral[54]i BOLBA2B, en l'autisme;[55]o el locus HLA (també cridat MHC), el qual està relacionat en un ampli espectre de malalties, des d'inmunitario[56] fins a neuropsiquiátricas.[57]

Us de llectura llarga en T2T-CHM13 per a derivar regions de metilació

L'us de llectures llargues per a este nou genoma de referència ha permés estudiar fins a un 10% (3,18M) de regions CpG. Un eixemple pràctic és l'estudi de llínees celulars com CHM13 i HG002 en a on s'establix alta correlació en senyes de seqüenciació de bisulfito i es varen identificar regions altament no mapeables en ADN repetitiu, lo que prèviament no era possible. [58][53] Estos perfils de metilació amplien el camp epigenético ya que permet comprendre estats de metilació i la seua funcionalitat en distintes etapes com és el cas de CHM13 que gràcies als nous perfils de metilació es coneixen que estan estretament relacionades en embrions en etapa d'escissió i blastocisto, aixina com en teixit de trofectodermo.[53]

Regulació epigenética per a la compressió de gens parálogos.

Baix l'estudi de T2T-CHM13 es destaca el cas de la família de gens NBPF, relacionada en l'expansió cortical humana. L'us de la nova llínea celular permet identificar i ampliar nous elements reguladors associats a estos gens. Un eixemple d'açò és el descobriment de NBPF26 i NBPF10, còpies de gens que són parálogos dins del gen NBPF.[59] Estes còpies presenten canvis epigenéticos passant de marques actives en teixit cerebral a marques repressives en neuroblastoma.

Estudi de molècules individuals i els seus patrons de metilació

L'incorporació de T2T-CHM13, permet comprendre patrons de metilació de molècules individuals. Un eixemple d'açò és l'estudi del cromosoma X femení de la nova llínea celular. El cromosoma X femení es troba en distints estats de hipometilación o hipermetilación. Es troben relacionats en l'activació (XCa) o inactivación (XCi) d'un dels parells de cromosomes X. Al moment de sofrir estos canvis de metilació per a obtindre XCi, la llínea T2T-CHM13 permet no solament observar tots els patrons de metilació, també permet agrupar-les pels seus distints estats de metilació. Dita informació és rellevant ya que es pot estudiar malalties relacionades en la desregularisació dels satèlits.[53]

Llimitacions

La versió de referència proporciona una bona aproximació a una gran part del genoma d'un individu. No obstant, en regions en una alta diversitat alélica, com en el cas del Complex Major de Histocompatibilidad (CMH) en els humans o les proteïnes urinàries majors de les rates, el genoma de referència pot diferir significativament entre diferents individus.[60][61][62] Pel fet de que el genoma de referència es tracta d'una sola seqüència de ADN, lo que li aporta la seua utilitat com a índex o marcador de les característiques genómicas, açò implica llimitacions en térmens d'en quin grau representa fidelment el genoma humà i el seu variabilitat. Per una atra part, la majoria de les mostres obtingudes per a la seqüenciació del genoma de referència pertanyen a individus d'ascendència europea, sent estes poblacions les millor caracterisades i estudiades en detriment de poblacions no europees. En 2010, es va comprovar, per mig d'un ensamblado de novo de genomes extrets de poblacions africanes i asiàtiques en el genoma de referència de el NCBI (versió NCBI36.3), que estos genomes tenien aproximadament 5 Mb de seqüències que no alineaven contra cap regió del genoma de referència.[63]


Proyectes posteriors al Proyecte Genoma Humà busquen abordar una caracterisació més profunda i diversa de la variabilitat genètica humana, que el genoma de referència no és capaç de representar. El Proyecte HapMap, en actiu durant el periodo 2002 - 2010, en el propòsit de crear un mapa d'haplotipos i les seues variacions més comunes entre diferents poblacions humanes. Es varen estudiar fins a 11 poblacions de diferent ascendència, per eixemple, individus d'ètnia Han de China, guyaratís de l'Índia, del poble yoruba de Nigèria o japonesos, entre uns atres.[64][65][66][67] El Proyecte 1000 Genomes, portat a terme en el periodo 2008 - 2015, en l'objectiu de crear una base de senyes que comprenga més del 95 % de les variacions presents en el genoma humà i que els seus resultats puguen ser utilisats en estudis d'associació en malalties (GWAS) com a diabetis, malalties cardiovasculars o autoinmunes. Un total de 26 grups ètnics diferents varen ser estudiats en este proyecte, ampliant l'alcanç del proyecte HapMap a nous grups ètnics com el poble mendé de Sierra Leona, el poble vietnamita o el poble bengalí.[68][69][70][71] El Proyecte del Pangenoma Humà, el qual va entrar en la seua fase inicial en 2019 en la creació del Consorci de Referència del Pangenoma Humà, busca crear el major mapa de la variabilitat genètica humana, prenent com a punt de partida els resultats ya obtinguts en proyectes anteriors.[72][73]

Genoma de referència murino

Recents versions del genoma de referència de rata:[32]

Versió Data de publicació Equivalent versió UCSC
GRCm39 Juny 2020 mm39
GRCm38 Decembre 2011 mm10
NCBI37 Juliol 2007 mm9
NCBI36 Febrer 2006 mm8
NCBI35 Agost 2005 mm7
NCBI34 Març 2005 mm6


Referències

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 «How many individuals were sequenced for the human reference genome assembly?». NCBI. Consultat el 2022-07-18.
  2. ↑ «Ensembl 2008».Nucleic Acids Research.36(Database issue)
    D707–714.ISSN 1362-4962.doi:10.1093/nar/gkm988.Consultat el 2022-07-18.
  3. ↑ «Help - Glossary - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 107». www.ensembl.org. Consultat el 2022-07-18.
  4. ↑ «Golden path length | VectorBase». web.archive.org. Archivat des d'el original, el 7 d'agost de 2020. Consultat el 2022-07-18.
  5. ↑ «Help - Glossary - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 107». www.ensembl.org. Consultat el 2022-07-18.
  6. ↑ «Whole assembly vs Golden path length in Ensembl?» (en en). SEQanswers. Consultat el 2022-07-18.
  7. ↑ 7,0 7,1 (2009) A Primer of Genome Science, 3rd edició, Sinauer Associates, p. 84. ISBN 978-0-878-93236-8.
  8. ↑ «Help - Glossary - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 107». www.ensembl.org. Consultat el 2022-09-23.
  9. ↑ «A comprehensive review of scaffolding methods in genome assembly».Briefings in Bioinformatics.22(5)
    bbab033.ISSN 1477-4054.doi:10.1093/bib/bbab033.Consultat el 2022-09-23.
  10. ↑ «Chromosomes, scaffolds and contigs». www.ensembl.org. Consultat el 2022-09-23.
  11. ↑ «Genome assembly quality: Assessment and improvement using the neutral indel model».Genome Research.20(5)
    675–684.ISSN 1088-9051.doi:10.1101/gr.096966.109.Consultat el 2022-09-23.
  12. ↑ «New Approaches for Genome Assembly and Scaffolding».Annual Review of Animal Biosciences.7(1)
    17–40.ISSN 2165-8102.doi:10.1146/annurev-animal-020518-115344.Consultat el 2022-09-23.
  13. ↑ «Scaffolding and completing genome assemblies in real-clave with nanopore sequencing».Nature Communications.8(1)
    14515.ISSN 2041-1723.doi:10.1038/ncomms14515.Consultat el 2022-09-23.
  14. ↑ «Assessment of Metagenomic Assembly Using Simulated Next Generation Sequencing Data».PLoS ONE.7(2)
    i31386.ISSN 1932-6203.doi:10.1371/journal.posa.0031386.Consultat el 2022-09-23.
  15. ↑ «A comparative evaluation of genome assembly reconciliation tools».Genome Biology.18
    93.ISSN 1474-7596.doi:10.1186/s13059-017-1213-3.Consultat el 2022-09-23.
  16. ↑ «U50: A New Metric for Measuring Assembly Output Based on Senar-Overlapping, Target-Specific Contigs».Journal of Computational Biology.24(11)
    1071–1080.doi:10.1089/cmb.2017.0013.Consultat el 2022-09-23.
  17. ↑ Scherer, Stewart (2008). A short guide to the human genome, CSHL Press, p. 135. ISBN 978-0-87969-791-4.
  18. ↑ 18,0 18,1 «I pluribus unum».Nature Methods.7(5)
    331–331.ISSN 1548-7105.doi:10.1038/nmeth0510-331.Consultat el 2022-07-18.
  19. ↑ «Is it clave to change the reference genome?».Genome Biology.20(1)
    159.ISSN 1474-760X.doi:10.1186/s13059-019-1774-4.Consultat el 2022-07-18.
  20. ↑ «Limitations of the human reference genome for personalized genomics».PloS One.7(7)
    i40294.ISSN 1932-6203.doi:10.1371/journal.posa.0040294.Consultat el 2022-07-18.
  21. ↑ 21,0 21,1 «[1]». Consultat el 2022-07-18 (en en-US).
  22. ↑ «The DNA sequence of human chromosome 22».Nature.402(6761)
    489–495.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/990031.Consultat el 2022-08-17.
  23. ↑ «Initial sequencing and analysis of the human genome».Nature.409(6822)
    860–921.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/35057062.Consultat el 2022-08-17.
  24. ↑ 24,0 24,1 «The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing».Nature.452(7189)
    872–876.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature06884.Consultat el 2022-07-18.
  25. ↑ Una excepció a açò és J. Craig Venter, que el seu ADN va ser secuenciado i ensamblado per mig de métodos de seqüenciació d'escopeta o "shot gun sequencing"
  26. ↑ «Genome Data Viewer - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultat el 2022-08-18.
  27. ↑ «Evaluation of GRCh38 and de novo haploid genome assemblies demonstrates the enduring quality of the reference assembly».Genome Research.27(5)
    849–864.ISSN 1549-5469.doi:10.1101/gr.213611.116.Consultat el 2022-08-16.
  28. ↑ «GRCh38.p14 - hg38 - Genome - Assembly - NCBI» (en inglés). www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultat el 2022-08-20.
  29. ↑ «GenomeRef: GRCh38.p14 is now released!» (en inglés). GRC Blog (GenomeRef). Consultat el 2022-08-20.
  30. ↑ «GRCh38.p14 - hg38 - Genome - Assembly - NCBI - Statistics Report». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultat el 2022-08-18.
  31. ↑ 31,0 31,1 «Genome Reference Consortium». www.ncbi.nlm.nih.gov. Archivat des d'el original, el 4 de setembre de 2024. Consultat el 2022-08-17.
  32. ↑ 32,0 32,1 «Genome Browser FAQ». genome.ucsc.edu. Consultat el 2022-07-18.
  33. ↑ «Telomere-to-Telomere» (en en). Institut Nacional d'Investigació del Genoma Humà (Estats Units) (NHGRI). Consultat el 2022-08-16.
  34. ↑ «T2T Consortium» (en és). sites.google.com. Consultat el 2024-09-04.
  35. ↑ 35,0 35,1 «First complete, gapless sequence of a human genome reveals hidden regions» (en en). UC Santa Creu News. Consultat el 2024-09-04.
  36. ↑ 36,0 36,1 36,2 «Telomere-to-telomere assembly of a complete human X chromosome».Nature.585(7823)
    79–84.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/s41586-020-2547-7.Consultat el 2024-09-04.
  37. ↑ 37,0 37,1 37,2 37,3 «The complete sequence of a human genome».Science.376(6588)
    44–53.ISSN 0036-8075.doi:10.1126/science.abj6987.Consultat el 2022-07-18.
  38. ↑ 38,0 38,1 38,2 38,3 «The complete sequence of a human I chromosome».Nature.621(7978)
    344–354.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/s41586-023-06457-i.Consultat el 2024-09-04.
  39. ↑ 39,0 39,1 «T2T-CHM13v2.0 - Genome - Assembly - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultat el 2022-08-16.
  40. ↑ «Complete genomic and epigenetic maps of human centromeres».Science (New York, N.Y.).376(6588)
    eabl4178.ISSN 1095-9203.doi:10.1126/science.abl4178.Consultat el 2024-09-04.
  41. ↑ 41,0 41,1 «A next-generation human genome sequence».Science (New York, N.Y.).376(6588)
    34–35.ISSN 1095-9203.doi:10.1126/science.abo5367.Consultat el 2024-09-04.
  42. ↑ «Duplicació» (en és). www.genome.gov. Consultat el 2024-09-05.
  43. ↑ «Segmental duplications and the evolution of the primat genome».Nature Reviews. Genetics.3(1)
    65–72.ISSN 1471-0056.doi:10.1038/nrg705.Consultat el 2024-09-05.
  44. ↑ «Primat segmental duplications: crucibles of evolution, diversity and disease».Nature Reviews. Genetics.7(7)
    552–564.ISSN 1471-0056.doi:10.1038/nrg1895.Consultat el 2024-09-05.
  45. ↑ Antonarakis, S. E. (2016-01-01). Chapter 12 - Content and Variation of the Human Genome, Academic Press, pp. 161–177. doi:10.1016/b978-0-12-420196-5.00012-5. ISBN 978-0-12-420196-5.
  46. ↑ {{Cita publicació|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35357917/%7Ctítul=Segmental duplications and their variation in a complete human genome|llinages=Vollger|nom=Mitchell R.|llinages2=Guitart|nomene2=Xavi|data=abril de 2022|publicació=Science (New York, N.Y.)|volum=376|número=6588|pàgines=eabj6965|fechaacceso=2024-09-05|issn=1095-9203|doi=10.1126/science.abj6965|pmc=8979283|pmid=35357917|llinages3=Dishuck|nomene3=Philip C.|llinages4=Mercuri|nomene4=Ludovica|llinages5=Harvey|nomene5=William T.|llinages6=Gershman|nomene6=Ariel|llinages7=Diekhans|nomene7=Mark|llinages8=Sulovari|nomene8=Arvis|llinages9=Munson|nomene9=Katherine M.}}
  47. ↑ «The origin and evolution of human ampliconic gene families and ampliconic structure».Genome Research.17(4)
    441–450.ISSN 1088-9051.doi:10.1101/gr.5734907.Consultat el 2024-10-03.
  48. ↑ «The human ribosomal DNA array is composed of highly homogenized tandem clusters».Genome Research.31(11)
    1971–1982.ISSN 1549-5469.doi:10.1101/gr.275838.121.Consultat el 2024-10-03.
  49. ↑ «Single haplotype assembly of the human genome from a hydatidiform mole».Genome Research.24(12)
    2066–2076.ISSN 1549-5469.doi:10.1101/gr.180893.114.Consultat el 2024-09-04.
  50. ↑ «NovoGraph: Human genome graph construction from multiple long-read de novo assemblies».F1000Research.7
    1391.ISSN 2046-1402.doi:10.12688/f1000research.15895.2.Consultat el 2024-09-04.
  51. ↑ «Homo sapiens genome assembly T2T-CHM13v1.1» (en en). NCBI. Consultat el 2024-09-04.
  52. ↑ «Assembly of 43 human I chromosomes reveals extensive complexity and variation».Nature.621(7978)
    355–364.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/s41586-023-06425-6.Consultat el 2024-09-04.
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 53,4 53,5 53,6 53,7 «Epigenetic patterns in a complete human genome».Science.376(6588)ISSN 0036-8075.doi:10.1126/science.abj5089.Consultat el 2023-12-29.
  54. ↑ «Facioscapulohumeral muscular dystrophy in mice overexpressing FRG1».Nature.439(7079)
    973–977.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature04422.Consultat el 2024-01-24.
  55. ↑ «The Human-Specific BOLA2 Duplication Modifies Iron Homeostasis and Anèmia Predisposition in Chromosome 16p11.2 Autism Individuals».American Journal of Human Genetics.105(5)
    947–958.ISSN 1537-6605.doi:10.1016/j.ajhg.2019.09.023.Consultat el 2024-01-24.
  56. ↑ Cruz-Tàpies, Paola; Castiblanco, {{{nom2}}}; Anaya, {{{nom3}}} (2013-07-18). Major histocompatibility complex: Antigen processing and presentation (en en), El Rosario University Press.
  57. ↑ «Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4».Nature.530(7589)
    177–183.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature16549.Consultat el 2024-10-05.
  58. ↑ «Umap and Bismap: quantifying genome and methylome mappability».Nucleic Acids Research.46(20)
    i120.ISSN 1362-4962.doi:10.1093/nar/gky677.Consultat el 2024-01-24.
  59. ↑ «Human-Specific NOTCH2NL Gens Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation».Cell.173(6)
    1370–1384.i16.ISSN 1097-4172.doi:10.1016/j.cell.2018.03.067.Consultat el 2024-01-24.
  60. ↑ «Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex».Nature.401(6756)
    921–923.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/44853.Consultat el 2022-07-18.
  61. ↑ «Species Specificity in Major Urinary Proteins by Parallel Evolution».PLOS ONE.3(9)
    i3280.ISSN 1932-6203.doi:10.1371/journal.posa.0003280.Consultat el 2022-07-18.
  62. ↑ Hurst J, Beynon RJ, Roberts SC, Wyatt TD (October 2007). Urinary Lipocalins in Rodenta:is there a Generic Model?, Springer New York. ISBN 978-0-387-73944-1.
  63. ↑ «Building the sequence map of the human pa-genome».Nature Biotechnology.28(1)
    57–63.ISSN 1546-1696.doi:10.1038/nbt.1596.Consultat el 2022-08-17.
  64. ↑ «A haplotype map of the human genome».Nature.437(7063)
    1299–1320.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature04226.Consultat el 2022-08-17.
  65. ↑ «A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs».Nature.449(7164)
    851–861.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature06258.Consultat el 2022-08-17.
  66. ↑ «Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations».Nature.467(7311)
    52–58.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature09298.Consultat el 2022-08-17.
  67. ↑ «Sobre el Proyecte Internacional Hapmap» (en en). Genome.gov. Consultat el 2022-08-17.
  68. ↑ «A map of human genome variation from population-scale sequencing».Nature.467(7319)
    1061–1073.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature09534.Consultat el 2022-08-17.
  69. ↑ «An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes».Nature.491(7422)
    56–65.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature11632.Consultat el 2022-08-17.
  70. ↑ «A global reference for human genetic variation».Nature.526(7571)
    68–74.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature15393.Consultat el 2022-08-17.
  71. ↑ «An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes».Nature.526(7571)
    75–81.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature15394.Consultat el 2022-08-17.
  72. ↑ «The Need for a Human Pangenome Reference Sequence».Annual Review of Genomics and Human Genetics.22(1)
    81–102.ISSN 1527-8204.doi:10.1146/annurev-genom-120120-081921.Consultat el 2022-08-17.
  73. ↑ «The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity».Nature.604(7906)
    437–446.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/s41586-022-04601-8.Consultat el 2022-08-17.
Obtingut de «https://lenciclopedia.org/w/index.php?title=Genoma_de_referència&oldid=1599106»