Complex major de histocompatibilidad
El complex major de histocompatibilidad (també complejo principal de histocompatibilidad o (MHC, acrònim per al anglés de major histocompatibility complex), és una família de genés trobats en tots els vertebrats i ubicats en el braç curt del cromosoma 6 en humàs, la funció de la qual és la codificació de molècules (glucoproteínas) denominades antígenos leucocitarios humans o antígenos de histocompatibilidad, que participen en la presentació de antígenos als limfocits T permetent l'activació de processos crítics en la generació de la resposta inmunitario. En general, el CMH permet distinguir lo propi de lo estrany.[1][2][3]
En humans, el CMH es va denominar primerament «complex HLA» (de l'acrònim anglés per a human leucocytic antigen), perque les molècules de el CMH es varen descobrir com antígenos que diferencien els leucocits de distintes persones i que produïxen la resposta inmunitario del receptor en transplants, produint el rebuig.[4]
El CMH és la zona del genoma humà més variable i conté numerosos gens funcionals, caracterisats per un gran polimorfisme. Els productes d'estos gens són mencionats per molts autors també com CMH o be HLA.[1]
Història
[editar | editar còdic]El CMH va ser descobert en la década de 1950. Prèviament, en l'any 1900 el camp de l'inmunogenética es va obrir en el descobriment dels grups sanguíneus, seguit pel descobriment del factor Rh en 1940.
En 1936, Peter Gorer va ser el primer que va descriure un complex de histocompatibilidad en rates. La seua investigació va ser seguida per George Snell quí va plantejar que el rebuig de teixits per la rata era per incompatibilitat en alguns antígenos. Este CMH va ser denominat «H-2» (en honor al antígeno 2 descrit per Gorer) i és similar a el CMH de vàries espècies.[3]
En 1952, Jean Dausset va plantejar l'hipòtesis de que un sistema de histocompatibilidad similar al dels glòbuls rojos devia estar present en els glòbuls blancs. Va conseguir demostrar-ho en l'aglutinació de leucocits en el sèrum d'un pacient politransfundido. El seu treball al respecte li va valdre el Premi Nobel en 1958.[1]
La primera identificació concreta d'un producte de el CMH, va ser feta en l'any 1958, per mig de l'estudi de sèrum reactiu. Es va identificar el antígeno MAC, corresponent a l'actual HLA-A2. En els anys 1960, el polimorfisme va ser confirmat en el treball de Jon van Rod, Rose Payne i Walter Bodmer, els qui varen descriure els antígenos 4a i 4b (Bw4 i Bw6), i els HLA-A2 i HLA-A3 en un estudi de dònes multíparas.
En l'any 1964, es va iniciar un esforç internacional per a la caracterizaciòn del complex, denominat Taller Internacional de Histocompatibilidad (IHW, acrònim de l'anglés International Histocompatibility Workshop). Es va definir llavors l'àrea del cromosoma 6 a on es codifiquen els HLA A, B i C, que per llavors es creïa que solament era expressat per leucocits (per això el nom HLA: human leucocytic antigen)); també es mapeó el sistema del complement com a provinent de la mateixa zona. En els anys 1970, es varen identificar els HLA de classe II i després, en els alvanços de la biologia molecular, l'investigació es va centrar a nivell de gens més que en els seus productes.[3]
En l'any 1967 es va ocupar per primera volta el terme haplotipo en relació en el CMH. En l'any 1969, Baruj Benacerraf va demostrar que el CMH no solament era el causant de la aloreactividad, sino que permetia activar la resposta immune en contra d'un antígeno en particular. Este descobriment li va significar obtindre el premi Nobel de medicina en 1980.
En 1987, Bjorkman va conseguir elucidar l'estructura de el HLA-A2 i també de les molècules de classe II. L'any 1999 es va conseguir definir la seqüència de nuclétidos de el CMH, per mig dels esforços combinats del Consorci de Seqüenciació de el CMH baix la direcció de Stephen Beck, Daniel Geraghty, Hidetoshi Inoko i Lee Rowen.
Entre els anys 1980 i 2000 el coneiximent dels alels presents en el CMH va passar d'unes poques decenes, en varis millons de possibles combinacions alotípicas a al voltant de 15 000 alels. La regió HLA-B es va convertir en la regió genètica més polimòrfica del genoma humà, seguida de la regió de el HLA-A. La regió de gens MHC conté una densitat i diversitat de gens extremadament alta; la variació genètica dins d'esta regió juga un paper vital en la susceptibilitat a les malalties autoinmunes, infeccioses, i atres malalties.
Organisació dels gens i regions de el CMH
[editar | editar còdic]L'anàlisis comparatiu de l'organisació de la regió MHC entre espècies molt alluntades ha revelat la presència de reorganisació dins de la regió específiques de cada llínea evolutiva i canvis en la complexitat dels gens.
La regió MHC és la regió més densa en gens i més polimòrfica del genoma dels mamífers, crítica per a l'immunitat i per a l'èxit reproductiu.
En espècies no humanes
[editar | editar còdic]L'estructura de la regió MHC es coneix a lo manco en sèt espècies de mamífers euterios (placentarios), dos d'aus, cinc peixos teleósteos i en els taburons. Hi ha grans diferències en l'organisació de la regió MHC entre els mamífers euterios i els no mamífers. En euterios, la regió està ordenada a lo llarc del cromosoma en les regions classe I-II-III, és molt densa en gens i ocupa una zona extensa. En els no mamífers, la regió MHC generalment conté menys gens i les regions Classe I i II són adjacents, a excepció dels teleósteos, a on les dos regions no estan lligades. De les regions MHC secuenciadas completament, la menys complexa és la del pollet, que conté solament 19 gens en 92 kb.
La regió MHC en els marsupials Monodelphis domèstica (Didelphimorphia grisa de coa curta) està flanquejada pels marcadors genètics MOG i COL11A2, comprén 3.95 Mb i conté 114 gens, 87 compartits en els humans.
En humans
[editar | editar còdic]En humans, el CMH està constituït per a lo manco de 4 000 000 i que podrien ser fins a 7 000 000 de pares de bases que codifiquen més de 200 gens ubicats en el braç curt del cromosoma 6.[3][4]
EL CMH està dividit en 2 regions de gens: la més propenca al centrómero conté els gens de classe II, en els loci HLA–DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, DNA, DMA, DMB i DOB; la regió més propenca al telómero, conté els gens de la classe I, en els loci HLA–A, B i C; entre abdós s'ubiquen els gens d'algunes proteïnes del sistema de complement i atres relacionats en la resposta immune.[1][3]
La regió del braç curt del cromosoma 6 que conté els gens de el CMH, posseïx l'informació de:
- certes glucoproteínas de la membrana plasmática involucrades en els mecanismes de presentació i processament d'antígenos als limfocits T: s'agrupen en els gens de classe II (que codifiquen les proteïnes CMH de classe II) i els gens de classe I (que codifiquen les proteïnes CMH de classe I)
- citocinas i proteïnes del sistema del complement, importants en la resposta immunològica, pero que no tenen res a vore en els gens de el CMH; estos gens s'agrupen en la classe III.
Abdós tipos de molècules participen en la resposta inmunitario, que permet l'identificació de les molècules pròpies i de les estranyes (invasoras), per a eliminar estes últimes per mig de diferents mecanismes.
CMH de classe I
[editar | editar còdic]- Artícul principal → CMH de classe I.
En euterios, la regió CMH de classe I conté un conjunt de gens metópicos la presència dels quals i orde està conservada entre espècies. Estes molècules s'expressen en totes les cèlules humanes, llevat en els glòbuls rojos, les cèlules germinals, les cèlules dels embrions pre-implantació i el sincitiotrofoblasto (teixit embrionari, no present en la vida extrauterina).[5] Algunes cèlules, com les neuronas, els monocits i els hepatòcits, presenten nivells baixos de molècules de el CMH de classe I (menys de 103 per cèlula).[6]
Els gens CMH de classe I s'ubiquen en la zona més distal (prop del telómero) i són el HLA-A, el HLA-B i el HLA-C. Són altament polimòrfics: s'han descrit al voltant de 3000 alels per a cada u. Junt a estos gens «clàssics» (o 1a) s'ubiquen atres denominats «no clàssics» (o 1b): HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE i els MIC (acrònim de cadena relacionades en CMH de classe I, en anglés, MHC class I Chain-related): MICA i MICB. Llevat els MIC, tots estos gens codifiquen glucoproteínas, expressant-se de manera codominante com heterodímeros en la membrana de cada cèlula nucleada, unit en forma no covalente en la cadena β2 microglobulina codificada per un gen del cromosoma 15.[1][2][4]
Els seus productes tenen estructura d'immunoglobulina: presenten una cadena pesada tipo α que es subdivide en tres regions: α1, α2 i α3. Estes tres regions estan expostes a l'espai extracelular i estan unides a la membrana de la cèlula per mig d'una regió transmembrana. La cadena α està sempre associada a una molècula de microglobulina β2, que està codificada per una regió independent en el cromosoma 15.
La principal funció dels productes gènics de la classe I és la presentació de péptidos antigénicos intracelulars als limfocits T citotóxicos (CD8+). El péptido antigénico s'estaja en un clavill que es forma entre les regions α1 i α2 de la cadena pesada, mentres el reconeiximent de el MHC-I per part del limfocit T citotóxico es fa en la cadena α3. En este clavill conformat per les regions α1 i α2, es presenten péptidos d'entre 8 i 11 aminoàcits, raó per la qual la presentació del péptido antigénico deu passar per un procés de fragmentació dins de la pròpia cèlula que ho expressa.
En humans, existixen molts isotipos (gens diferents) de les molècules de Classe-I, que poden agrupar-se en:
- "clàssiques", la funció del qual consistix en la presentació de antígenos als limfocits T CD8: dins d'este grup tenim HLA-A, HLA-B i HLA-C.
- "no clàssiques" (també cridades MHC classe IB), en funcions especialisades: no presenten antígenos als limfocits T, sino que s'unixen a receptors inhibidors de les cèlules NK; dins d'este grup es troben HLA-E, HLA-F, HLA-G. Per això les proteïnes HLA-G es denominen inmunosupresoras i s'expressen en el citotrofoblasto del feto. Es pensa que esta expressió evita que el feto siga rebujat com un transplant [1].
CMH de classe II
[editar | editar còdic]- Artícul principal → Complex major de histocompatibilidad de classe II.
Els gens de el CMH de classe II es troben en la regió més propenca al centrómero, i codifiquen les dos cadenes del heterodímero funcional: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DM, i HLA-DO. Inicialment varen ser denominats gens Anar per estar involucrats en la resposta immune (de l'acrònim anglés per a immune response).[1]
Estos gens codifiquen glucoproteínas en estructura d'immunoglobulina, pero en este cas el complex funcional està format per dos cadenes, una α i una β (cada una d'elles en dos dominis, α1 i α2, β1 i β2). Cada una de les cadenes està unida a la membrana per una regió transmembrana, i abdós cadenes estan enfrontades, en els dominis 1 i 2 contigus, en l'exterior celular.
Estes molècules s'expressen de forma més restringides que les de Classe I en les cèlules presentadores de antígeno, tals com cèlules dendríticas, macrófagos, cèlules de Langerhans, cèlules de Kupffer, i en els limfocits B.[1]
Les cèlules presentadores de antígenos, presenten péptidos antigénicos extracelulares ya processats als limfocits T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico s'estaja en un clavill format pels dominis α1 i β1, mentres el reconeiximent de el MHC-II per part del limfocit T cooperador es fa en la cadena β2. En este clavill conformat per les regions α1 i β1, es presenten péptidos d'entre 12 i 16 aminoàcits.
Les molècules CMH de classe II en humans presenten 5-6 isotipos, i poden agrupar-se en:
- "clàssiques", que presenten péptidos als limfocits T CD4; dins d'este grup tenim HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
- "no clàssiques", accessòries, en funcions intracelulars (no estan expostes en la membrana celular, sino en membranes internes, dels lisosomas); normalment, carreguen els péptidos antigénicos sobre les molècules MHC-II clàssiques; en este grup s'inclouen HLA-DM i HLA-DO.
Ademés de les molècules CMH de classe II, en la regió Classe-II es troben gens que codifiquen molècules procesadoras de antígenos, com TAP (per transporter associated with antigen processing) i Tapasin.
Regió Intermija
[editar | editar còdic]Entre les regions ocupades pels gens de classe I i de classe II, es troben numerosos gens que tenen importància en la resposta immune pero no estan relacionades en el CMH. Codifiquen vàries proteïnes que eixerciten funcions inmunitario: components del sistema del complement (com C2, C3 i factor B) i molècules relacionades en l'inflamació (citoquinas com TNF-α, Linfotoxinas A i B) o proteïnes de choc tèrmic.[1]
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 Erro en la cita: L'element
<ref>no és vàlit; puix no n'hi ha una referència en text nomenadaGoldberg2015 - ↑ 2,0 2,1 Erro en la cita: L'element
<ref>no és vàlit; puix no n'hi ha una referència en text nomenadaVega2009 - ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Erro en la cita: L'element
<ref>no és vàlit; puix no n'hi ha una referència en text nomenadaLópez2005 - ↑ 4,0 4,1 4,2 Erro en la cita: L'element
<ref>no és vàlit; puix no n'hi ha una referència en text nomenadaJaneway2001 - ↑ Comiskey, Martina; Warner, {{{nom2}}}; Schust, {{{nom3}}} (2000-2013). Landes Bioscience (ed.). MHC Molecules of the Preimplantation Embryo and Trophoblast, Texas, Estats Units: Madame Curie Bioscience Database [Internet].
- ↑ Berke, Gideon; Clark, {{{nom2}}} (2007). «Ch.1 Basic Immunology: A Primer», Killer lymphocytes, 2 edició, Springer Science & Business Media. ISBN 9781402065637.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Complejo mayor de histocompatibilidad» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.