NAPQI

NAPQI, també conegut com NAPBQI o N -acetil- p -benzoquinona imina, és un subproducte tòxic produït durant el metabolisme xenobiótico del analgésico paracetamol. Normalment es produïx solament en menudes cantitats i després s'inactiva casi immediatament en el fege. No obstant, en el cas d'una sobredosis de paracetamol, causa dany sever al fege. Açò es fa evident 3 a 4 dies despuix de l'ingestió, pot provocar la mort per insuficiència hepàtica fulminant varis dies despuix de la sobredosis i requerix transplant hepàtic. El paracetamol es troba en més de 100 preparats farmacològics i és la principal causa d'insuficiència hepàtica que requerix transplant.^{cita requerida}

Metabolisme

Metabolisme de paracetamol. Les vies que es mostren en blava i morat conduïxen a metabòlits no tòxics; la via en roig conduïx a NAPQI, que és tòxic si no està conjugat en glutatión.

En adults, la principal ruta metabòlica del paracetamol és la glucuronidación. Açò produïx un metabòlit relativament no tòxic, que es excreta en la bilis i s'elimina del cos. Una menuda cantitat del fàrmac es metaboliza a través de la via del citocromo P-450 (per a ser específics, CYP3A4 i CYP2E1) en NAPQI, que és extremadament tòxic per al teixit hepàtic, ademés de ser un fort oxidant bioquímic. En un adult promig, solament es produïx una menuda cantitat (aproximadament el 10 % d'una dosis terapèutica de paracetamol) de NAPQI, que s'inactiva per conjugació en glutatión (GSH). La cantitat de NAPQI produïda diferix en certes poblacions.^{cita requerida}

La dosis mínima a la que el paracetamol causa toxicitat sol ser de 7,5 a 10 g en una persona promig. La dosis letal sol estar entre 10 grams a 15 grams.^{cita requerida}. L'ingesta simultànea d'alcohol reduïx significativament estos llindars. Els alcohòlics crònics poden ser més susceptibles als efectes adversos per la reducció dels nivells de glutatión. Atres poblacions poden experimentar efectes en dosis més baixes o més altes segons les diferències en l'activitat de l'enzima P-450 i atres factors que afecten la cantitat de NAPQI produït. En general, no obstant, la principal preocupació és la sobredosis de paracetamol accidental o intencional.

Quan s'ingerix una dosis tòxica de paracetamol, la via normal dels glucurónidos se satura i es produïxen grans cantitats de NAPQI. Les reserves hepàtiques de glutatión s'agoten per conjugació en este excés de NAPQI. El mecanisme pel qual resulta la toxicitat és complex, pero es creu que implica la reacció entre NAPQI no conjugat i proteïnes crítiques, aixina com una major susceptibilitat al estrés oxidativo causat per l'agotament del glutatión. El glutatión es conjuga en NAPQI i ajuda a desintoxicarlo. En esta capacitat, protegix els grups tiol de la proteïna celular, que d'un atre modo es modificarien covalentemente; quan s'ha gastat tot el GSH, NAPQI comença a reaccionar en les proteïnes celulars, matant les cèlules en el procés.

El pronòstic és bo per a les sobredosis de paracetamol si el tractament s'inicia fins a 8 hores despuix d'haver pres el fàrmac. El tractament preferit per a una sobredosis d'este analgésico és l'administració de N -acetil- L -cisteína (ya siga per via oral o intravenosa), que és processada per les cèlules a L -cisteína i utilisada en la síntesis de novo de GSH.La majoria dels hospitals almagasenen l'antídot (acetilcisteína), que repon el suministrament de glutatión del fege, lo que permet que el NAPQI es metabolice de manera segura. Sense l'administració primerenca de l'antídot, es produïx insuficiència hepàtica fulminant, a sovint en combinació en insuficiència renal, i la mort generalment es produïx en varis dies o du a requerir transplant hepàtic.