Metabolisme de fàrmacs
El metabolisme de fàrmacs és la descomposició metabòlica de substàncies farmacèutiques o xenobióticos per part d'organismes vius, generalment a través de sistemes enzimàtics especialisats. De forma més general, el metabolisme xenobiótico és el conjunt de vies metabòliques que modifiquen l'estructura química dels xenobióticos, que són composts estranys a la bioquímica normal d'un organisme, com qualsevol medicament o verí.
Les reaccions d'estes vies són de gran interés per a la farmacologia i la medicina. Per eixemple, la taxa de metabolisme determina la duració i intensitat de l'acció farmacològica d'un medicament. També afecta a la resistència a múltiples fàrmacs en malalties infeccioses i a tractaments de quimioteràpia. Ademés, les accions d'alguns fàrmacs com substrats o inhibidors d'enzimes involucrades en el metabolisme de xenobióticos són una causa comuna d'interaccions farmacològiques perilloses.
També són importants en ciències ambientals, ya que el metabolisme xenobiótico dels microorganismes determina si un contaminant es degradarà durant la biorremediació o si persistirà en el mig ambient. Les enzimes del metabolisme dels xenobióticos, particularment les glutatión S-transferasas (GST), també són importants en l'agricultura, ya que poden produir resistència als pesticidas i herbicida.
Barreres de permeabilidad i desintoxicació
[editar | editar còdic]Els composts exactes als que està expost un organisme són en gran mida impredictibles i poden diferir en el temps.[1] Per a abordar este problema, les solucions que s'han donat en el temps han evolucionat en una combinació planificada de barreres físiques i sistemes enzimàtics de baixa especificidad.
Tots els organismes usen membranes celulars com a barreres de permeabilidad hidrófobas per a controlar l'accés al seu entorn intern. Els composts polars no poden difondre's a través d'estes, i l'absorció de les molècules útils està mediada per proteïnes de transport que seleccionen específicament substrats de la mescla extracelular. Esta absorció selectiva significa que la majoria de les molècules hidrófilas no poden entrar en les cèlules, ya que no són reconegudes per cap transportador específic.[2] Pel contrari, la difusió de composts hidrófobos a través d'estes barreres no es pot controlar, i per tant, els organismes no poden excloure els xenobióticos liposolubles utilisant barreres de membrana.
No obstant, l'existència d'una barrera de permeabilidad significa que els organismes varen ser capaços de desenrollar sistemes de desintoxicació que exploten la hidrofobicidad comuna als xenobióticos permeables a la membrana. Per lo tant, estos sistemes resolen el problema de la especificidad posseint especificidad de substrat tan àmplies que metabolizan casi qualsevol compost no polar.[1] Els metabòlits útils s'exclouen ya que són polars, i en general contenen un o més grups carregats.
La desintoxicació dels subproductes reactius del metabolisme normal no pot ser conseguida pels sistemes descrits anteriorment, perque estes espècies es deriven de components celulars normals i generalment compartixen les seues característiques polars. No obstant, ya que estos composts són pocs en número, les enzimes específiques poden reconéixer-los i eliminar-los. Eixemples d'estos sistemes específics de desintoxicació són el sistema de glioxalasa, que elimina l'aldehit metilglioxal reactiu,[3] i els diversos sistemes antioxidants que eliminen espècies reactives d'oxigen.[4]
Fases de desintoxicació
[editar | editar còdic]
El metabolisme dels xenobióticos a sovint es dividix en tres fases: modificació, conjugació i excreció. Estes reaccions actuen de manera coordinada per a desintoxicar els xenobióticos i eliminar-los de les cèlules.
Fase I: Modificació
[editar | editar còdic]En la fase I, una varietat d'enzimes actuen per a introduir grups reactius i polars en els seus substrats. Una de les modificacions més comunes és la hidroxilación catalizada pel sistema oxidasa de funció mixta depenent del citocromo P450. Estos complexos enzimàtics actuen per a incorporar un àtom d'oxigen en els hidrocarburs no activats, lo que pot resultar en l'introducció de grups hidroxilo o en la desalquilación N, O i S de substrats.[5] El mecanisme de reacció de les oxidasas P-450 procedix a través de la reducció de l'oxigen unit al citocromo i la generació d'una espècie de oxiferrilo altament reactiva, d'acort en el següent esquema: [6]
- O2 + NADPH + H+ + RH → NADP+ + H2O + ROH
Les reaccions de fase I (també cridades reaccions no sintètiques) poden ocórrer per oxidació, Redox, hidrólisis, ciclación, desciclación i adició d'oxigen o eliminació d'hidrogen, portades a terme per mig de oxidasas de funció mixta, a sovint en el fege. Estes reaccions oxidativas solen involucrar una monooxigenasa de citocromo P450 (abreviada CYP), NADPH i oxigen. Les classes de medicaments farmacèutics que utilisen este método per al seu metabolisme inclouen fenotiazinas, paracetamol i esteroides. Si els metabòlits de les reaccions de fase I són lo suficientment polars, poden excretarse fàcilment en este punt. No obstant, molts productes de fase I no s'eliminen ràpidament i sofrixen una reacció posterior en la que un substratendógeno es combina en el grup funcional recent incorporat per a formar un conjugat altament polar.
Una oxidació comuna de fase I implica la conversió d'un enllaç C-H en un C-OH. Esta reacció a voltes convertix un compost farmacològicament inactiu (un profármaco) en un farmacològicament actiu. De la mateixa manera, la Fase I pot convertir una molècula no tòxica en una venenosa (toxificación). La hidrólisis simple en l'estòmec és normalment una reacció inocuo, no obstant, hi ha excepcions: per eixemple, el metabolisme de fase I convertix l'acetonitrilo en HOCH2CN, que es disocia ràpidament en formaldehit i cianur d'hidrogen.[7]
El metabolisme de fase I dels candidats a medicaments es pot simular en un laboratori utilisant catalisadors no enzimàtics.[8] Este eixemple d'una reacció biomimética tendix a donar productes que a sovint contenen els metabòlits de Fase I. Per eixemple, el metabòlit principal de la trimebutina, la desmetiltrimebutina (nor-trimebutina), es pot produir de manera eficient per mig de l'oxidació in vitro del fàrmac disponible comercialment. La hidroxilación d'un grup N-metilo conduïx a l'expulsió d'una molècula de formaldehit, mentres que l'oxidació dels grups O-metilo té lloc en menor mida.
Oxidació
[editar | editar còdic]- Monooxigenasa de Citocromo P450
- Monooxigenasa que conté flavina
- Alcohol deshidrogenasa i Aldehit deshidrogenasa
- Monoamino oxidasa
- Co-oxidació per Peroxidasas
Reducció
[editar | editar còdic]La citocromo P450 reductasa, també coneguda com NADPH:ferrihemoproteína oxidorreductasa, NADPH:hemoproteína oxidorreductasa, NADPH:P450 oxidorreductasa, P450 reductasa, POR, RCP, CYPOR, és una enzima unida a membrana necessària per a la transferència d'electrons al citocromo P450 en l'microsoma de la cèlula eucariota des d'una enzima que conté FAD i FMN NADPH:citocromo P450 reductasa. L'esquema general del fluix d'electrons en el sistema POR/P450 és:
- NADPH → FAD → FMN → P450 → O2
Durant les reaccions de reducció, una substància química pot entrar en cicles inútils, en el que guanya un electró de radicals lliures, i després ho pert ràpidament per oxigen (per a formar un anión superóxido).
Hidrólisis
[editar | editar còdic]Fase II: Conjugació
[editar | editar còdic]En reaccions posteriors de fase II, estos metabòlits xenobióticos activats són conjugats en espècies carregades com glutatión (GSH), sulfat, glicina o àcit glucurónico. Els llocs a on es produïxen reaccions de conjugació en els medicaments inclouen els grups carboxilo (-COOH), hidroxilo (-OH), amino (NH2) i tiol (-SH). Els productes de les reaccions de conjugació aumenten el pes molecular i tendixen a ser menys actius que els seus substrats, a diferència de les reaccions de fase I que a sovint produïxen metabòlits actius. L'adició de grans grups aniónicos (com GSH) desintoxica els electrófilos reactius i produïx més metabòlits polars que no poden difondre's a través de les membranes i, per lo tant, poden ser transportats activament.
Estes reaccions són catalizadas per un gran grup de transferasas d'àmplia especificidad, que, en combinació, poden metabolizar casi qualsevol compost hidrófobo que continga grups nucleofílicos o electrofílicos.[1] Una de les classes més importants d'este grup és la de la glutatión S-transferasas (GST).
| Mecanisme | Enzima involucrada | Cofactor | Ubicació | Referència |
|---|---|---|---|---|
| Metilación | Metiltransferasa | S-adenosil metionina | Fege, renyó, pulmó, SNC | [9] |
| Sulfatación | Sulfotransferasas | 3'-Fosfoadenosina-5'-fosfosulfato | Fege, renyó, intestí | [9] |
| Acetilación | Coenzima acetil A | Fege, pulmó, bazo, mucosa gàstrica, glòbuls rojos, limfocits | [9] | |
| Glucuronidación | Glucuroniltransferasas | Àcit glucurónico difosfat de uridina | Fege, renyó, intestí, pulmó, pell, próstata, cervell | [9] |
| Conjugació de Glutatión | Glutatión S-transferasas | Glutatión | Fege, renyó | [9] |
| Conjugació de glicina | Procés en dos passos:
|
Glicina | Fege, renyó | [10] |
Fase III: Modificacions adicionals i excreció
[editar | editar còdic]Despuix de les reaccions de fase II, els conjugats xenobióticos poden metabolizarse encara més. Un eixemple comú és el processament de conjugats de glutatión a conjugats d'acetilcisteína (àcit mercapúrico).[11] Com a últim pas, el residu de cisteína en el conjugat és acetilado.
Els conjugats i els seus metabòlits es poden excretar de les cèlules en la fase III del seu metabolisme, en els grups aniónicos actuant com a marcadors d'afinitat per a una varietat de transportadors de membrana de la família de la Glucoproteína-P.[12] Estes proteïnes són membres de la família dels transportadors ABC i poden catalizar el transport depenent de el ATP d'una gran varietat de aniones hidrófobos,[13] i aixina actuar per a eliminar els productes de fase II al mig extracelular, a on poden ser metabolizados o excretados encara més.[14]
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ 1,0 1,1 1,2 J. Biol. Chem..265(34)
- 20715–8.doi:10.1016/S0021-9258(17)45272-0.Consultat el 20 de febrer de 2022.
- ↑ Pharmacol. Rev..55(3)
- 425–61.doi:10.1124/pr.55.3.1.
- ↑ Thornalley PJBiochem. J..269(1)
- 1–11.doi:10.1042/bj2690001.
- ↑ Sies HExp. Physiol..82(2)
- 291–5.doi:10.1113/expphysiol.1997.sp004024.
- ↑ Guengerich FPChem. Res. Toxicol..14(6)
- 611–50.doi:10.1021/tx0002583.
- ↑ Science.287(5458)
- 1615–22.doi:10.1126/science.287.5458.1615.
- ↑ «Acetonitrile (EHC 154, 1993)». www.inchem.org.
- ↑ Org. Biomol. Chem..6(24)
- 4494–7.doi:10.1039/b815963g.
- ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 J Clin Psychopharmacol.21(5)
- 500–15.doi:10.1097/00004714-200110000-00008.
- ↑ Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.9(9)
- 1139–1153.doi:10.1517/17425255.2013.796929.
- ↑ (1969).Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol..32
- 173–219.doi:10.1002/9780470122778.ch5.
- ↑ (2003).BioFactors.17(1–4)
- 103–14.doi:10.1002/biof.5520170111.
- ↑ Biochim. Biophys. Acta.1461(2)
- 377–94.doi:10.1016/S0005-2736(99)00169-8.
- ↑ Pharmacol. Rev..47(2)
- 271–330.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Metabolismo de fármacos» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.