Bioquímica de l'arsènic
La bioquímica de l'arsènic es referix als processos pels que els sers vius poden modificar químicament l'arsènic o els seus composts, com l'arseniat. L'arsènic és un element moderadament abundant en la corfa terrestre, i a pesar de que molts dels seus composts són tòxics, existixen numerosos organismes capaços de metabolizar composts orgànics i inorgànics d'arsènic i de produir una àmplia varietat de composts organoarsénicos; atres elements, com el seleni, combinen també un paper biològic i efectes nocius. La bioquímica de l'arsènic és objecte d'interés per la presència de molts composts tòxics d'arsènic en alguns acuífero,[1] en efectes potencials en la salut de millons de persones.[2]
Metilación de l'arsènic
[editar | editar còdic]Despuix de la seua incorporació a un organisme viu, l'arsènic inorgànic i els seus composts experimenten un procés metabòlic de biometilación. Encara que la metilación de l'arsènic s'ha considerat durant molt temps una forma de reduir la seua toxicitat, els experiments portats a terme en els anys 2000 apunten a lo contrari.[2][3] En els vertebrats, la biometilación té lloc en el fege.
L'arsènic que entra en el cos es troba generalment en l'estat d'oxidació As(III) o As(V).[4] El trióxido d'arsènic entra en les cèlules a través de les acuaporinas 7 i 9, mentres que l'òxit d'arsènic(V) usa transportadors de fosfat per a entrar en les cèlules.[4] L'arsènic (V) pot convertir-se en arsènic (III) per l'enzima purina nucleòsit fosforilasa,[4] en lo que es considera un procés de bioactivación.[5]
En els mamífers, la metilación és mediada per metiltransferasas, per mig de dos rutes diferents.[6] La primera ruta usa la metiltransferasa Cyt19, també deominada AS3MT. El cofactor S-adenosil metionina (SAM) és el donant del grup metilo al trióxido d'arsènic en este procés.[7] El compost resultant pot experimentar una segona metilación; l'arsènic(V) de la molècula metilada o dimetilada es convertix a arsènic(III) per mig de l'enzima Glutatión S-Transferasa Omega-1 (GSTO1).[4] En la segona ruta de metilación, el glutatión (GHS) es conjuga en el trióxido d'arsènic per a formar un complex d'arsènic, sobre el que actua la metiltransferasa de l'arsènic Cyt19 per a metilarlo.[4]
Els complexos de l'arsènic, monometilado i dimetilo, poden excretarse fàcilment en l'orina.[5] No obstant, el compost monometilado pot ser més reactiu i més tòxic que els composts inorgànics de l'arsènic quan interactua en els hepatòcits, els queratinocitos de la pell, i les cèlules bronquials epiteliales dels pulmons.[8]
En les bactèries existix una enzima anàloga a la metiltranferasa Cyt19, cridada CmArsM. Esta enzima ha segut estudiada en tres estats: lliure, lligada a l'arsènic (III) i lligada a SAM. L'arsènic s'unix generalment als grups tiol de la cisteínas Cys72, Cys174, i Cys224 de l'enzima. En una reacció SN2, l'àtom de sulfur de la SAM incorpora ul electró del carbono del grup metil, el qual interactua en el parell lliure de l'arsènic per a formar l'enllaç As-C.[9]
Estudis experimentals en animals i humans mostren que els composts d'arsènic inorgànics i els metabòlits metilados creuen la placenta cap al feto; hi ha indicis de que la metilación s'incrementa durant l'embaràs, lo que s'ha interpretat com un mecanisme de protecció per al desenroll de l'organisme.[10]
Excreció
[editar | editar còdic]En humans, la ruta major d'excreció de la majoria dels composts de l'arsènic és l'orina. La vida mija biològica de l'arsènic inorgànic és de quatre dies, pero és llaugerament més curta si es tracta d'un arseniat en lloc d'un arsenito. Els principals composts de l'arsènic excretados en l'orina humana són l'àcit arsènic monometilado o dimetilado i composts inorgànics de l'arsènic sense metabolizar.[7]
La biotransformación de l'arsènic prèvia a l'excreció, es porta a terme primordialment per la ruta del factor Nrf2, que regula l'expressió d'enzimes destoxificantesy antioxidants.[11] En condicions normals el Nrf2 està vinculat a la forma inactiva de la proteïna Keap1.[12] Despuix de l'absorció de l'arsènic en les cèlules i la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) durant les reaccions metabòliques subsecuentes, Keap1 forma enllaços tiol en les ROS o en molècules electrófilas de l'arsènic, com el trióxido d'arsènic monometilado, i llibera el Nrf2, el qual es desplaça al núcleu celular.[11] Allí activa les seqüències de ADN conegudes com a element de resposta antioxidant i element de resposta a electrófilos (EpRE) que contribuïxen en l'aument de proteïnes antioxidants,[13] com la hemo oxigenasa 1 (HO-1), la AD(P)H quinona oxidoreductasa 1 (NQO1), i la γ-glutamil cisteina sintetasa (γGCS); estes actuen en conjunt per a reduir l'estrés oxidativo de la cèlula. L'increment de γGCS causa un aument en la producció de arsenito de glutatión (As(SG)3), un important aducto digerit per les proteïnes de farmacorresistencia múltiple 1 o 2 (MRP1 o MRP2) les quals retiren l'arsènic de la cèlula a la bilis per a excreció.[11] El arsenito de glutatión pot descompondre's en arsènic inorgànic de nou.
Toxicitat de l'arsènic
[editar | editar còdic]- Artícul principal → Intoxicació per arsènic.
L'arsènic causa moltes morts al voltant del món; els problemes associats a la seua ingestió inclouen malalties del cor, fege, pàncrees, respiratòries, gastrointestinals i nervioses.[2][7]
Els composts d'arsènic danyen la cèlula per una inhibició alostérica d'un complex enzimàtic metabòlic essencial cridat piruvato deshidrogenasa (PDH), el qual cataliza l'oxidació de piruvato en acetil-CoA per mig del NAD+. Com a conseqüència, la generació d'energia del sistema celular s'interromp i s'inicia el procés d'apoptosis celular. Bioquímicamente parlant, l'arsènic impedix l'us de la tiamina lo que dona com a resultat, en un marc clínic, la deficiència de tiamina. L'enverinament en arsènic pot aumentar els nivells de lactato i donar lloc a una acidosis làctica. L'arsènic és també genotóxico, capaç d'inhibir la reparació i metilación de el ADN. L'arsènic induïx l'estrés oxidativo, responsable d'efectes carcinógeno.
cita requerida Per esta amenaça, s'han realisat molts estudis d'antídots i s'han ampliat els coneiximents dels efectes dels composts de l'arsènic en els sers vius. El desenroll d'antídots com el dimercaprol és el resultat d'estes investigacions. Molts dels antídots estudiats es basen en l'afinitat d'As(III) per a formar tiolatos, derivats organoarsénicos de menor toxicitat.
En el cas de l'òxit d'arsènic, l'efecte tòxic pot usar-se en fins quimoterapéuticos per al tractament de leucèmia promielocítica aguda (APL).
Toxicitat dels composts arsenicales pentavalentes
[editar | editar còdic]Els metabòlits dels composts arsenicales pentavalentes són capaços de reemplaçar als grups fosfat, claus en el metabolisme celular, per les similars propietats químiques i característiques estructurals d'abdós molècules.[14] Quan l'arseniat reacciona en la glucosa i el gluconato in vitro es generen glucosa-6-arseniat i 6-arsenogluconato, els quals actuen com a anàlecs de la glucosa-6-fosfat i 6-fosfogluconato. Durant la glucólisis, la glucosa-6-arseniat s'enllaça com a substrat a la glucosa-6-fosfat deshidrogenasa; a diferència del fosfat, la presència de l'arseniat impedix la generació de ATP per la formació d'un producte anhídrit (l'1-arsenato-3-fosfo-D-glicerato) per la reacció en D-gliceroaldehído-3-fosfat; Este anhídrit és inestable i es hidroliza fàcilment per la major llongitut de l'enllace As-O comparat en el P-O.[14]
A nivell mitocondrial, l'arseniat interromp la síntesis de ATP per formar un compost inestable en enllaçar-se en el ADP en presència del succinato, lo que reduïx el guany net de ATP.[14]
Toxicitat dels composts arsenicales trivalentes
[editar | editar còdic]Les enzimes i receptors que contenen grups tiol o sulfhidrilo —normalment el glutatión i la cisteína— són susceptibles a unir-se als metabòlits del arsenito (III), en una afinitat major que als metabòlits d'arseniat. Estos enllaços restringixen l'activitat d'alguns mecanismes metabòlics: per eixemple, la piruvato deshidrogenasa (PDH) s'inhibix quan l'àcit monometilarsénico (MMAIII) ataca el grup tiol del cofactor del àcit lipoico.[14] El PHD és un precursor del acetil-CoA, per lo tant l'inhibició de el PHD llimita la producció de ATP en la cadena de transport d'electrons, aixina com la producció dels intermediaris de la gluconeogénesis.[14]
Estrés oxidativo
[editar | editar còdic]L'arsènic pot causar estrés oxidativo a través de la formació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), i d'espècies reactives de nitrogen (RNS). Les espècies reactives d'oxigen apareixen quan l'enzima NADPH oxidasa transferix electrons del NADPH a l'oxigen per a sintetisar un radical lliure reactiu conegut com superóxido, que genera peròxit d'hidrogen i les espècies reactives d'oxigen. L'enzima NADPH oxidasa és capaç de generar més espècies reactives d'oxigen en presència de l'arsènic, per promoure est la transferència d'electrons.[6] Les espècies reactives d'oxigen poden desencadenar una resposta a proteïnes desplegades, inflamació, proliferació celular, i eventualment a la mort celular.[6] Les espècies reactives d'oxigen també poden reestructurar el citoesquelet, lo que afecta a les proteïnes contràctils i pot comportar també la morta celular.[6] Una volta que les espècies reactives d'oxigen destruïxen les mitocondrias, es produïx la reacció entre els superóxidos i l'òxit nítric per a formar peroxinitrito, responsable dels danys a el ADN en l'enverinament en arsènic.[6]
Dany a el ADN
[editar | editar còdic]Hi ha proves de que l'arsènic causa modificacions en el ADN com aneuploidía, formació de micronúcleus, mutacions cromosòmiques, deleciones, intercanvi de cromátida germanes i reticulación de ADN-proteïna.[15] S'ha demostrat que l'arsènic no interactua directament en el ADN i és considerat un mutágeno dèbil, pero contribuïx a la mutagenicitat d'uns atres carcinógenos.[16] Per eixemple, en cèlules humanes i d'atres espècies animals es dona un increment sinérgico en l'activitat mutagénica de l'arsènic en presència de llum UV.[17][18] Vàries observacions experimentals sugerixen que la genotoxicitat de l'arsènic està relacionada en la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) durant el seu biotransformación.[19][20][21] La producció de ROS pot tindre com resultat la formació de aductos de ADN, el trencament de les cadenes de ADN, reticulacionés i mutacions cromosòmiques.[22][23][24][25] El dany té lloc per la modificació de les bases nitrogenades de el ADN, en particular la 8-oxoguanina (8-OHdG), que causa mutacions.[26] L'arsènic inorgànic pot trencar la cadena de ADN inclús en concentracions baixes.[27]
Inhibició de la reparació de ADN
[editar | editar còdic]L'inhibició de la reparació de el ADN és considerada un dels principals mecanismes de la genotoxicitat de l'arsènic inorgànic. Despuix de sofrir danys el ADN s'activen els processos de reparació per escissió de nucleòtits (REN) i la reparació per escissió de bases (REB). La REN és el mecanisme principal per a reparar distorsió voluminoses en la doble cadena de el ADN, mentres que la REB té lloc quan es trenca una sola cadena;[28][29][30][31] este últim procés és el que pot reprimir l'arsènic inorgànic.[28][32][33]
Disfunció immune
[editar | editar còdic]L'exposició a l'arsènic en chiquets menuts distorsiona la raó de limfocits T CD4 a limfocits T CD8, els quals són responsables per ocasionar inmunodepresión.[34] L'arsènic incrementa el número de molècules responsables de l'inflamació secretadas a través de macrófagos.[34] La cantitat en excés de granulòcits i monocits conduïxen a un estat crònic d'inflamació, lo que pot ocasionar el desenroll de càncer.[34]
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ Pearce, Fred (2006). When the Rivers Run Dry: Journeys Into the Heart of the World's Water Crisis, Toronto: Key Porter. ISBN 978-1-55263-741-8.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Elke Dopp, Andrew D. Kligerman and Roland A. Diaz-Bone Organoarsenicals. Uptake, Metabolism, and Toxicity 2010, Royal Society of Chemistry. ISBN 978-1-84973-082-2. doi:10.1039/9781849730822-00231
- ↑ “The role of biomethylation in toxicity and carcinogenicity of arsenic: A research update” (2002). Environmental Health Perspectives 110 (Suppl 5): 767–771. doi:. PMID 12426129.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 “Arsenic: Signal Transduction, Transcription Factor, and Biotransformation Involved in Cellular Response and Toxicity” (2007). Annual Review of Pharmacology and Toxicology 47: 243–62. doi:. PMID 17002598.
- ↑ 5,0 5,1 “Mechanisms of arsenic biotransformation” (2002). Toxicology 181-182: 211–7. doi:. PMID 12505313.
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 “The mechanistic basis of arsenicosis: Pathogenesis of skin cancer” (2014). Cancer Letters 354 (2): 211–9. doi:. PMID 25173797.
- ↑ 7,0 7,1 7,2 “Arsenic in Drinking Water - Review article” . IARC Monographs - World Health Organization 84. Recuperate le 10 de giner de 2011.
- ↑ “Monomethylarsonous Acid (MMAIII) is More Toxic Than Arsenite in Chang Human Hepatocytes” (2000). Toxicology and Applied Pharmacology 163 (2): 203–7. doi:. PMID 10698679.
- ↑ “Structure of an As(III) S-Adenosylmethionine Methyltransferase: insights into the Mechanism of Arsenic Biotransformation” . Biochemistry 51: 5476–5485. doi:.
- ↑ “Arsenic in Drinking Water - Review article” . IARC Monographs - World Health Organization 84: 138. Recuperate le 10 de giner de 2011.
- ↑ 11,0 11,1 11,2 “Arsenic: Signal Transduction, Transcription Factor, and Biotransformation Involved in Cellular Response and Toxicity” (2007). Annual Review of Pharmacology and Toxicology 47: 243–62. doi:. PMID 17002598.
- ↑ “Keap1 represses nuclear activation of antioxidant responsive elements by Nrf2 through binding to the amino-terminal Neh2 domain” . Gens Dev 13 (1): 76–86. doi:. PMID 9887101. PMC:316370.
- ↑ “Transcription factor Nrf2 activation by inorganic arsenic in cultured keratinocytes: involvement of hydrogen peroxide” (2003). Exp. Cell Res 290 (2): 234–45. doi:. PMID 14567983.
- ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 “Arsenic toxicity and potential mechanisms of action” (2002). Toxicology Letters 133 (1): 1–16. doi:. PMID 12076506.
- ↑ “Mechanism of arsenic carcinogenesis: An integrated approach” . Mutation Research/Fonamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 533: 37–65. doi:.
- ↑ “Genome-wide association study identifies chromosome 10q24.32 variants associated with arsenic metabolism and toxicity phenotypes in Bangladesh” (4 de agost 2012). PLoS Genetics 8: i1002522. doi:.
- ↑ “Comutagenesis of sodium arsenite with ultraviolet radiation in Chinese hamster V79 cells” . Biology of Metals 4: 197–200. doi:.
- ↑ “Comparison of arsenic-induced cell transformation, cytotoxicity, mutation and cytogenetic effects in Syrian hamster embryo cells in culture” . Carcinogenesis 6: 1421–1426. doi:.
- ↑ “Arsenic induïxes oxidative DNA damage in mammalian cells” . Molecular and Cellular Biochemistry 234/235: 234–235:301–308. doi:.
- ↑ “DNA damage induced by methylated trivalent arsenicals is mediated by reactive oxygen species” . Chemical Research in Toxicology 15: 1627–1634. doi:.
- ↑ “Arsenic: Toxicity, oxidative stress and human disease” . Journal of Applied Toxicology 31: 95–107. doi:.
- ↑ “Evidence against the nuclear in situ binding of arsenicals—Oxidative stress theory of arsenic carcinogenesis” 232: 252–257. doi:.
- ↑ “Oxidative DNA adducts and DNA-protein cross-links llaure the major DNA lesions induced by arsenite” . Environmental Health Perspectives 110: 753–756. doi:. PMID 12426126.
- ↑ “Biomarkers for oxidative stress status of DNA, lipids, and proteins in vitro and in viu cancer research” . Toxicology 229: 1–10. doi:.
- ↑ Liu, El seu X.. “Induction of oxyradicals by arsenic: Implication for mechanism of genotoxicity”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Recuperate le 4 d'abril de 2013.
- ↑ “Mutagenesis by 8-oxoguanine: An enemy within” . Trends in Genetics 9: 246–249. doi:.
- ↑ “Arsenic biotransformation as a cancer promoting factor by inducing DNA damage and disruption of repair mechanisms” . Molecular Biology International 2011: 1–11. doi:.
- ↑ 28,0 28,1 “Role of DNA polymerase beta in the genotoxicity of arsenic” . Environmental and Molecular Mutagenesis 52: 460–468. doi:.
- ↑ “Interaction of arsenic(III) with nucleotide excision repair in UV-irradiated human fibroblasts” . Carcinogenesis 18: 399–405. doi:. PMID 9054635.
- ↑ “A preliminary investigation of the effects of arsenate on irradiation-induced DNA damage in cultured human lung fibroblasts” . Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A 63: 605–616. doi:.
- ↑ “Induction of oxidative DNA damage by arsenite and its trivalent and pentavalent methylated metabolites in cultured human cells and isolated DNA” . Carcinogenesis 24: 967–974. doi:.
- ↑ “Arsenicals affect base excision repair by several mechanisms” . Mutat Res 715: 32–41. doi:. PMID 21782832.
- ↑ “Modulation of DNA polymerase beta-dependent base excision repair in cultured human cells after low dose exposure to arsenite” . Toxicology and Applied Pharmacology 228: 385–394. doi:.
- ↑ 34,0 34,1 34,2 Vega, L. Environmental Health Risks. Nova Science Publishers. pp157-159. ISBN 978-1-60741-781-1
- Este artícul conté una traducció derivada de «Bioquímica del arsénico» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.