Anar al contingut

Hiperplexia hereditària

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià

La hiperplexia hereditària o hiperecplexia (etimológicament, sobresalt exagerat) és un trastorn neurològic molt poc freqüent caracterisat per respostes de sobresalt pronunciades a estímuls tàctils o acústics, i per hipertonía. L'hipertonía pot ser predominantment troncular, atenuada durant el somi i menys prominent despuix de l'any d'edat.

L'hiperecplexia clàssica està causada per mutacions genètiques en varis gens diferents, tots els quals eixerciten un paper important en la neurotransmisió de la glicina. El sistema nerviós central utilisa la glicina com a neurotransmissor inhibidor. L'hiperecplexia es classifica generalment com una malaltia genètica,[1] pero alguns trastorns poden imitar el sobresalt exagerat de l'hiperecplexia[2]

Senyals i síntomes

Els tres signes principals de l'hiperecplexia són la rigidea generalisada, el sobresalt excessiu que comença en el naiximent i la mioclonía nocturna.[3] Els individus afectats són plenament conscients durant els episodis de rigidea, que consistixen en el tancament forçat dels ulls i l'extensió de les extremitats, seguits d'un periodo de rigidea generalisada i caiguda incontrolada en ocasions.[4] Inicialment, la malaltia es classificava en una forma "major" i una atra "menor", caracterisant-se la forma menor per un reflex de sobresalt excessiu, pero sense rigidea.[4] Només existixen proves genètiques de l'existència de la forma major.[4]

Atres signes i síntomes de hiperecplexia poden ser l'apnea neonatal episódica, el moviment excessiu durant el somi i el reflex de retracció del cap. La relació en alguns casos de mort súbita del lactant seguix sent controvertida.[1]

Genètica

Se sap que l'hiperecplexia està causada per diversos gens, que codifiquen proteïnes pre i postsinápticas. Els síntomes mostrats, aixina com les formes de herència, varien en funció del gen afectat.

GLRA1

El primer gen vinculat de forma concloent a l'hiperecplexia va ser el GLRA1.[4] El gen GLRA1 codifica la subunitat alfa-1 del receptor de glicina, que, junt en la subunitat beta del receptor de glicina, forma els receptors de glicina sinápticos. Els receptors de glicina inhibitoris són canals de clorur activats per lligant que faciliten respostes ràpides en el tronc encefálico i la mèdula espinal. Els receptors de glicina homoméricos composts exclusivament per subunidades alfa-1 presenten una electrofisiologia de canal iònic normal, pero no estan seqüestrats en l'unió sináptica.[5] Per lo tant, se supon que els receptors de glicina natius són heterómeros de les subunidades alfa-1 i beta, en una proporció 3:2 o 2:3.[5]

Dins d'estos heterómeros, es creu que les subunidades alfa-1 s'unixen a la glicina i sofrixen un canvi conformacional, induint un canvi conformacional en el pentámero, provocant l'obertura del canal iònic. Encara que inicialment es va informar d'una herència autosómica dominant, hi ha a lo manco el mateix número de casos descrits en herència autosómica recesiva.[4][6] Fins ara, la regla general és que les mutacions que causen proteïnes estructuralment normals que no poden unir-se a la glicina o no poden experimentar adequadament un canvi conformacional requerit donaran lloc a una forma dominant de la malaltia, mentres que les mutacions que donen lloc a subunidades truncades o salvajement malformadas que no poden integrar-se en una proteïna receptora donaran lloc a una forma recesiva.[6]

GLRB

El gen GLRB codifica la subunitat beta del receptor de glicina. Els receptors de glicina homoméricos composts per subunidades beta no s'òbrin en resposta a l'estimulació de glicina,[7] no obstant, la subunitat beta és essencial per a la correcta localisació del receptor per mig de les seues interaccions en la gefirina, lo que resulta en l'agrupació del receptor en el clavill sináptica.[8] Com a tal, els defectes dins del gen GLRB mostren una herència autosómica recesiva.[9]

SLC6A5

El gen SLC6A5 codifica el transportador GlyT2, un transportador presináptico neuronal de recaptaació de glicina. En comparació al transportador GlyT1, que es troba principalment en les cèlules gliales, el GlyT2 ajuda a mantindre una concentració elevada de glicina en el terminal axónico de les neurones glicinérgicas.[10] Les mutacions del gen SLC6A5 s'han associat en l'hiperecplexia de forma autosómica recesiva.[11] El hipòtesis és que els defectes d'este gen afecten a l'incorporació del transportador a la membrana celular o a la seua afinitat per les molècules que transporta: ions de sodi, ions de clorur i glicina. Qualsevol d'estes accions reduiria dràsticament la capacitat de la cèlula presináptica per a produir les altes concentracions vesiculares de glicina necessàries per a una neurotransmisió de glicina adequada. Els gens GPHN i ARHGEF9 s'inclouen a sovint en les llistes de causes genètiques de hiperecplexia, pero en realitat produïxen un fenotip molt més complex, molt distint de l'hiperecplexia clàssica. Per això, ya no es consideren gens causals.

GPHN

La gefirina, una proteïna integral de membrana que es creu que coordina els receptors de glicina, està codificada pel gen GPHN. S'ha identificat una mutació heterocigota en este gen en un cas esporàdic de hiperecplexia, encara que les senyes experimentals no són concloents sobre si la mutació és patogénica.[12] La gefirina és essencial per a l'agrupació de receptors de glicina en les unions sinápticas per mig de la seua acció d'unió tant a la subunitat beta del receptor de glicina com a les estructures microtubulares celulars internes.[8] La gefirina també contribuïx a l'agrupació dels receptors GABA en les sinapsis i a la síntesis del cofactor de molibdeno.[13] Per la seua naturalea multifuncional, no es presumix que siga una font genètica comuna de hiperecplexia.[12]

ARHGEF9

S'ha demostrat que un defecte en el gen que codifica la colibistina (ARHGEF9) causa hiperecplexia junt en epilèpsia.[14] Ya que el gen ARHGEF9 es troba en el cromosoma X, este gen mostra una herència recesiva lligada al cromosoma X. La proteïna colibistina és responsable de la correcta orientació de la gefirina, que és crucial per a la correcta localisació dels receptors de glicina i GABA. Les deficiències en la funció de la colibistina donarien lloc a una falta artificial de receptors de glicina i GABA en la clavill sináptica.

Vore també

Referències

  1. ↑ 1,0 1,1 (19 de maig de 2006).«Startle Syndromes».Lancet Neurology.5(6): 513–524.doi:10.1016/S1474-4422(06)70470-7.
  2. ↑ van de Warrenburg, B. P. C.; C. Cordivari; P. Brown; K. P. Bhatia(5 d'abril de 2007).«Persisting Hyperekplexia After Idiopathic, Self-Limiting Brainstem Encephalopathy».Movement Disorders.22(7): 1017–20.doi:10.1002/mds.21411.
  3. ↑ Koning-Tijssen, M.A.J.; O.F. Brouwer(27 d'abril de 2000).«Hyperekplexia in the Neonate».Movement Disorders.15(6): 1293–6.doi:<1293::aid-mds1047>3.0.co;2-k 10.1002/1531-8257(200011)15:6<1293::aid-mds1047>3.0.co;2-k.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Tijssen, M.A.J.; R. Shiang; J. van Deutekom; R. H. Boerman(1 de juny de 1995).«Molecular Genetic Reevaluation of the Dutch Hyperekplexia Family».Archives of Neurology.52(6): 578–582.doi:10.1001/archneur.1995.00540300052012.
  5. ↑ 5,0 5,1 Lynch, J. W.(3 d'agost de 2008).«Native glycine receptor subtypes and their physiological rols».Neuropharmacology.56(1): 303–9.doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.034.
  6. ↑ 6,0 6,1 (2009).«Recessive hyperekplexia mutations of the glycine receptor [alpha]-1 subunit affect cell surface integration and stability».Journal of Neurochemistry.111(3): 837–847.doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06372.x.
  7. ↑ Bormann, J.; N. Rundstrom; H. Betz; D. Langosch(1993).«Residues within transmembrane segment M2 determine chloride conductance of glycine receptor homo- and hetero-oligomers».EMBO Journal.12(10): 3729–37.doi:10.1002/j.1460-2075.1993.tb06050.x.
  8. ↑ 8,0 8,1 Meyer, G.(1995).«Identification of a Gephyrin Binding Motif on the Glycine Receptor Beta Subunit».Neuron.15(3): 563–572.doi:10.1016/0896-6273(95)90145-0.
  9. ↑ Rees, M. I.(2002-04-01).«Hyperekplexia associated with compound heterozygote mutations in the beta-subunit of the human inhibitory glycine receptor (GLRB)».Human Molecular Genetics.11(7): 853–860.doi:10.1093/hmg/11.7.853.
  10. ↑ Rousseau, F.; K. R. Aubrey; S. Supplisson(24 de setembre de 2008).«The Glycine Transporter GlyT2 Controls the Dynamics of Synaptic Vesicle Refilling in Inhibitory Spinal Cord Neurons».Journal of Neuroscience.28(39): 9755–68.doi:10.1523/JNEUROSCI.0509-08.2008.
  11. ↑ (2006).«Mutations in the gene encoding GlyT2 (SLC6A5) definix a presynaptic component of human startle disease».Nature Genetics.38(7): 801–806.doi:10.1038/ng1814.
  12. ↑ 12,0 12,1 (2003-04-08).«Isoform Heterogeneity of the Human Gephyrin Gene (GPHN), Binding Domains to the Glycine Receptor, and Mutation Analysis in Hyperekplexia».Journal of Biological Chemistry.278(27): 24688–96.doi:10.1074/jbc.M301070200.
  13. ↑ Fritschy, J.-M.(2008).«Gephyrin: where do we stand, where do we go?».Trends in Neurosciences.31(5): 257–264.doi:10.1016/j.tins.2008.02.006.
  14. ↑ (2004).«The GDP-GTP Exchange Factor Collybistin: An Essential Determinant of Neuronal Gephyrin Clustering».Journal of Neuroscience.24(25): 5816–26.doi:10.1523/JNEUROSCI.1184-04.2004.


Obtingut de «https://lenciclopedia.org/w/index.php?title=Hiperplexia_hereditària&oldid=1599604»