Hipòtesis dopaminérgica
En siquiatria la hipòtesis dopaminérgica de l'esquizofrènia és un model que atribuïx els síntomes positius de l'esquizofrènia a una transducció de senyal dopaminérgica pertorbada i hiperactiva. El model extrau evidència de l'observació de que una gran cantitat d'antipsicóticos tenen efectes del antagonista de receptor de la dopamina. La teoria, no obstant, no postula l'excés de dopamina com una explicació completa de l'esquizofrènia. Més be, l'hiperactivaació dels receptors D2, específicament, és un efecte de la desregulaació sináptica química global observada en este trastorn.
Introducció
[editar | editar còdic]Alguns investigadors han sugerit que els sistemes de dopamina en la via mesolímbica poden contribuir als «síntomes positius» de l'esquizofrènia[1][2] (mentres que els problemes en la funció de dopamina en la via mesocortical poden ser responsables dels «síntomes negatius», com l'avolició i l'alogia).[2] L'expressió anormal, per lo tant, la distribució del receptor D2 entre estes àrees i el restant del cervell també pot estar implicada en l'esquizofrènia, específicament en la fase aguda. Un excés relatiu d'estos receptors dins del sistema límbico significa que l'àrea de Broca, que pot produir un llenguage illògic,[3] té una conexió anormal en l'àrea de Wernicke, que comprén el llenguage pero no ho crea. Es pren en conte que la variació en la distribució s'observa dins dels individus, per lo que les anormalitats d'esta característica provablement juguen un paper important en totes les malalties sicològiques. Les alteracions individuals es produïxen per diferències dins de les vies glutamatérgicas dins del sistema límbico, que també estan implicades en atres síndromes psicóticos. Entre les alteracions de l'estructura sináptica i global, les anomalies més significatives s'observen en el fascículo uncinado[4] i el gir cingulado.[5] La combinació d'estos crea una profunda disimetría de la senyalisació inhibitòria prefrontal, desplaçada positivament cap al costat dominant. Finalment, el gir cingulado s'atròfia cap a la part anterior, per la depressió a llarc determini (DLP) i la potenciació a llarc determini (LTP, per les seues sigles en anglés) de les senyals anormalment fortes transversalment a través del cervell.[6] Açò, combinat en un dèficit relatiu en l'entrada de GABAérgico a l'àrea de Wernicke, canvia l'equilibri de la comunicació bilateral a través del cos calloso posteriorment.[7] Per mig d'este mecanisme, la comunicació hemisfèrica es desplaça molt cap a la part posterior esquerra/dominant. Com a tal, el llenguage espontàneu de Broca pot propagar-se a través del sistema límbico fins a la corfa auditiva terciaria. Esta senyalisació retrògrada cap als lòbuls temporals fa que els lòbuls parietals no ho reconeguen com a resultats interns en les alucinacions auditives típiques de l'esquizofrènia crònica.[8]
Ademés, s'observen reduccions significatives del volum de la matèria grisa cortical en este trastorn. Específicament, el hemisferi dret s'atròfia més, mentres que abdós costats mostren una disminució marcada en el volum frontal i posterior.[9] Açò indica que ocorre una plasticitat neuronal anormal, a on certs circuits de retroalimentaació es tornen tan potents, uns atres reben poca transmissió glutaminérgica. Est és un resultat directe de l'entrada dopaminérgica anormal al cos estriado, per lo tant [indirectament] desinhibició de l'activitat talámica. La naturalea excitadora de la transmissió dopaminérgica significa que l'hipòtesis glutamatérgica de l'esquizofrènia està inextricablement entrellaçada en este funcionament alterat. 5-HT també regula els neurotransmisores de monoamina, inclosa la transmissió dopaminérgica. Específicament, el receptor 5-HT2A regula l'entrada cortical als ganglis basals i molts antipsicóticos típics i atípics són antagonistas d'este receptor. Varis antipsicóticos també són antagonistas en el receptor 5-HT2C, lo que conduïx a la lliberació de dopamina en les estructures a on s'expressa 5-HT2C; cos estriado, corfa prefrontal, núcleu accumbens, amígdala, hipocamp (totes les estructures indicades en esta malaltia), i actualment es creu que és una raó per la qual els antipsicóticos en propietats antagonistas de 5HT2C milloren els síntomes negatius.[10] Es necessita més investigació per a explicar la naturalea exacta de la transmissió química alterada en este trastorn.
Evidència recent sobre una varietat de models animals de psicosis, com la sensibilisació del comportament animal per anfetamina o fenciclidina (PCP, pols d'àngel)[11] o esteroides en excés, o per mig de l'eliminació de varis gens (COMT, DBH, GPRK6, RGS9, RIIbeta), o fent lesions cerebrals en animals recent naixcuts, o induint parts animals anormalment per cesàrea, tots induïxen una marcada hipersensibilitat conductual a la dopamina i un marcat aument en el número de receptors de dopamina D2 en l'estat d'alta afinitat per la dopamina.[12]
Este últim treball implica que hi ha múltiples gens i vies neuronals que poden conduir a la psicosis i que totes estes vies de psicosis múltiples convergixen a través de l'estat d'alta afinitat del receptor D2, l'objectiu comú per a tots els antipsicóticos, típics o atípics. Combinat en una senyalisació menys inhibitòria del tàlem i atres estructures gangálicas basals, des de l'hipotrofia,[13] l'activació anormal de la corfa cingulada, específicament al voltant de les àrees de Broca i Wernicke, el agonisme anormal D2 pot facilitar els patrons illògics de autorefuerzo llenguage trobat en tals pacients.[14] En l'esquizofrènia, este cicle de retroalimentaació ha progressat, lo que va produir l'atròfia neuronal generalisada característica d'esta malaltia. Els pacients que prenen medicaments neurolépticos o antipsicóticos tenen una atròfia significativament menor dins d'estes àrees crucials.[13] Com a tal, l'intervenció mèdica primerenca és crucial per a previndre l'alvanç d'estos dèficits profunts en la comunicació bilateral en la raïl de tots els trastorns psicóticos.[15] L'esquizofrènia crònica alvançada no pot respondre inclús a la clozapina, considerada com el antipsicótico més potent,[16][3][17] com a tal, una cura per a l'esquizofrènia altament alvançada és provablement impossible per mig de l'us de qualsevol antipsicótico modern, per lo que no es pot emfatisar el valor de l'intervenció primerenca suficient.[2]
Discussió
[editar | editar còdic]Evidencia del hipòtesis dopaminérgica
[editar | editar còdic]l'anfetamina, la cocaïna i les drogues similars aumenten els nivells de dopamina en el cervell i poden causar síntomes similars als presents en la psicosis, particularment despuix de grans dosis o us prolongat. Açò a sovint es coneix com a «psicosis de anfetaminas» o «psicosis de cocaïna», pero pot produir experiències pràcticament indistinguibles dels síntomes positius associats en l'esquizofrènia. De la mateixa manera, aquells tractats en levodopa que millora la dopamina per a la malaltia de Parkinson poden experimentar efectes secundaris psicóticos que imiten els síntomes de l'esquizofrènia. Fins al 75% dels pacients en esquizofrènia han aumentat els signes i síntomes de la seua psicosis al moment de la provocació en dosis moderades de metilfenidato o anfetamina o atres composts similars a la dopamina, tots administrats a dosis a les que els voluntaris normals de control no tenen cap efecte psicològicament perturbador.[18][19]
Alguns estudis de neuroimagen funcional també han demostrat que, despuix de prendre anfetaminas, els pacients diagnosticats en esquizofrènia mostren majors nivells de lliberació de dopamina (particularment en el cos estriado) que les persones no psicóticas. No obstant, els efectes aguts dels estimulants de dopamina inclouen eufòria, estat d'alerta i excés de confiança; estos síntomes recorden més la mania que l'esquizofrènia.[20] Des de la década de 2000, varis estudis de PET han confirmat una capacitat de síntesis alterada de dopamina en la via nigroestriada de la dopamina que demostra una desregulaació dopaminérgica.[21]
S'ha trobat que un grup de medicaments cridats fenotiazinas, inclosos els antipsicóticos com la clorpromazina, antagoniza l'unió de la dopamina (particularment en els receptors de dopamina D2) i reduïx els síntomes psicóticos positius. Esta observació es va estendre posteriorment a atres classes de fàrmacs antipsicóticos, com les butirofenonas, inclós l'haloperidol. El víncul es va enfortir per mig d'experiments en els anys 1970 que varen sugerir que l'afinitat d'unió dels fàrmacs antipsicóticos pels receptors de dopamina D2 semblava ser inversament proporcional a la seua dosis terapèutica. Esta correlació, que sugerix que l'unió del receptor està causalment relacionada en la potència terapèutica, va ser informada per dos laboratoris en 1976.[22][23]
L'evidència genètica ha sugerit que pot haver genés, o variants específiques de gens, que codifiquen els mecanismes involucrats en la funció de la dopamina, que poden ser més freqüents en persones que experimenten psicosis o diagnosticades en esquizofrènia. Els gens relacionats en la dopamina vinculats a la psicosis d'esta manera inclouen COMT, DRD4 i AKT1.[24]
Les persones en esquizofrènia semblen tindre una alta taxa d'automedicación en nicotina; L'efecte terapèutic provablement ocorre a través de la modulació de la dopamina pels receptors nicotínicos d'acetilcolina.
No obstant, va haver controvèrsia i troballes conflictives sobre si les troballes post mortem varen resultar de la tolerància als medicaments al tractament antipsicótico crònic. En comparació a l'èxit dels estudis post mortem per a trobar canvis profunts dels receptors de dopamina, els estudis d'imàgens que utilisen métodos SPET i PET en pacients sense tractament farmacològic generalment no han trobat cap diferència en la densitat del receptor D2 de dopamina en comparació als controlats. Troballes comparables en estudis llongitudinals mostren: «Es fa especial recalcament en les llimitacions metodològiques en la lliteratura existent, inclosa la falta de senyes de confiabilidad, el heterogeneïtat clínica entre els estudis i els dissenys i estadístiques inadequades de l'estudi», es fan sugerències per a millorar futurs estudis de tractament de neuroimagen llongitudinal efectes en l'esquizofrènia[25] Una revisió recent dels estudis d'imàgens en l'esquizofrènia mostra confiança en les tècniques, a el hora que discutix dit error de l'operador.[26] En 2007, un informe mencionava: «Durant l'última década, els resultats dels estudis d'imàgens cerebrals per mig de l'us de PET i SPET en pacients esquizofrènics varen mostrar una clara desregulación del sistema dopaminérgico».[27]
Les troballes recents dels metanálisis sugerixen que pot haver una chicoteta elevació en els receptors de dopamina D2 en pacients lliures de drogues en esquizofrènia, pero el grau de superposició entre pacients i controls fa que siga poc provable que açò siga clínicament significatiu.[28][29] Si be la revisió de Laruelle va reconéixer que es varen trobar més llocs en metilspiperona, va discutir les raons teòriques darrere de dit aument (inclós l'equilibri monòmer-dímer) i va demanar que es fera més treball per a 'caracterisar' les diferències. Ademés, els medicaments antipsicóticos més nous (cridats medicaments antipsicóticos atípics) poden ser tan potents com els medicaments més antics (cridats medicaments antipsicóticos típics) a el hora que afecten la funció de la serotonina i tenen un efecte de bloqueig de dopamina alguna cosa menor. Ademés, no s'ha demostrat de manera confiable que la disfunció de la via dopaminérgica es correlacione en l'inici o la gravetat dels síntomes. Els nivells d'HVA es correlacionan tendencialment en la gravetat dels síntomes. Durant l'aplicació de debrisoquin, esta correlació es torna significativa.[30]
Una minoria significativa ha intentat donar una explicació més precisa d'esta discrepància en el receptor D2. Les medicions d'imàgens de radioligando involucren la relació monòmer i dímer, i el model de 'cooperativitat'.[31] La cooperativitat és una funció química en l'estudi d'enzimes.[32] Els receptors de dopamina interactuen en el seu propi tipo o atres receptors per a formar receptors d'orde superior, com a dímers, a través del mecanisme de cooperativitat.[33] Philip Seeman ha dit: "En l'esquizofrènia, per lo tant, la densitat dels llocs de [11C] metilspiperona aumenta, reflectint un aument en els monòmers, mentres que la densitat dels llocs de [11C] racloprida seguix sent la mateixa, lo que indica que la població total de monòmers i dímers D2 no canvia".[34] (En un atre lloc, Seeman ha dit que la metilspiperona possiblement s'unix en dímers[35]) Tenint en conte esta diferència en la tècnica de medició, el metanálisis mencionat anteriorment utilisa resultats de 10 ligandos diferents.[36] Els resultats d'unió de lligant exagerats tals com SDZ GLC 756 (com s'usa en la figura) es varen explicar per referència a este equilibri monòmer-dímer.
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ Physiology of behavior, 11th edició, Boston: Pearson. ISBN 978-0205239399.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Farmàcia Professional.20(9)
- 73–78.ISSN 0213-9324.Consultat el 20 de març de 2020.
- ↑ 3,0 3,1 «Dosis de clozapina en l'esquizofrènia». www.cochrane.org. Consultat el 20 de març de 2020.
- ↑ “White matter tractography in bipolar disorder and schizophrenia” (en) . Biological Psychiatry 64 (12): 1088–92. doi:. PMID 18814861.
- ↑ “Cingulate gyrus volume and metabolism in the schizophrenia spectrum” (en) . Schizophrenia Research 71 (2–3): 249–62. doi:. PMID 15474896.
- ↑ “Evidencia de plasticitat en els tractos de matèria blanca de pacients en afàsia crònica de Broca somesos a teràpia del parla intensa basada en entonament” . Annals of the New York Academy of Sciences 1169 (1): 385–394. doi:. PMID 19673813. Bibcode: 2009NYASA1169..385S.
- ↑ “Fronto-temporal disconnectivity in schizotypal personality disorder: a diffusió tensor imaging study” . Biological Psychiatry 58 (6): 468–478. doi:. PMID 15978550.
- ↑ “Hipòtesis de la desconexió.” . Schizophrenia research 30 (2): 115-25. doi:. PMID 9549774.
- ↑ “Reducció del volum cortical en l'esquizofrènia en la resonància magnètica.” . Psychological Medicine 23 (3): 591–604. doi:. PMID 8234567.
- ↑ «Mecanisme d'acció dels antipsicóticos de primera i segona generació». Institut de Psicofarmacología. Consultat el 20 de març de 2020.
- ↑ “Esquizofrènia: Un neurotransmissor subcortical” (1990). Schizophrenia Bulletin 16 (3): 425–430. doi:. PMID 1981107.
- ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.102(9)
- 3513–3518.doi:10.1073/pnas.0409766102.
- ↑ 13,0 13,1 “Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia” (en) . The American Journal of Psychiatry 155 (12): 1711–7. doi:. PMID 9842780.
- ↑ “A functional polymorphism in the promoter regió of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia” (en) . Human Molecular Genetics 6 (4): 577–82. doi:. PMID 9097961.
- ↑ “Anormalitats del cos calloso i la seua associació en síntomes psicóticos en pacients en esquizofrènia.” . Biological Psychiatry 68 (1): 70–77. doi:. PMID 20494336. PMC:2900500.
- ↑ “Efectivitat de clozapina versus olanzapina, quetiapina i risperidona en pacients en esquizofrènia crònica que no varen respondre al tractament antipsicótico atípic previ” . The American Journal of Psychiatry 163 (4): 600–610. doi:. PMID 16585434.
- ↑ «Clozapina per a tartar l'esquizofrènia resistent: Utilisar en molt conte». Consultat el 20 de març de 2020.
- ↑ “Provocative tests with psychostimulant drugs in schizophrenia” (1987). Psychopharmacology 91 (4): 415–33. doi:. PMID 2884687.
- ↑ “Stimulant psychosis: systematic review” . The British Journal of Psychiatry 185 (3): 196–204. doi:. PMID 15339823.
- ↑ “L'excitació induïda per dextroanfetamina en humans com a model per a la mania” . Psychological Medicine 16 (2): 323–9. doi:. PMID 3726006.
- ↑ “Pathway-Specific Dopamine Abnormalities in Schizophrenia” (en) . Biological Psychiatry 81 (1): 31–42. doi:. PMID 27206569.
- ↑ “Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs” . Science 192 (4238): 481–483. doi:. PMID 3854. Bibcode: 1976Sci...192..481C.
- ↑ “Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors” . Nature 261 (5562): 717–9. doi:. PMID 945467. Bibcode: 1976Natur.261..717S.
- ↑ “A signaling pathway AKTing up in schizophrenia” . The Journal of Clinical Investigation 118 (6): 2018–2021. doi:. PMID 18497888.
- ↑ “Revisió d'estudis llongitudinals de neuroimagen funcional de tractaments farmacològics en pacients en esquizofrènia” . Schizophrenia Research 78 (1): 45–60. doi:. PMID 15979287.
- ↑ “Lateralitat en estudis funcionals d'imàgens cerebrals d'esquizofrènia= Schizophrenia Bulletin” (1999) 25 (1): 141–56. doi:. PMID 10098918.
- ↑ “El paper de la dopamina per a la fisiopatologia de l'esquizofrènia.” . International Review of Psychiatry 19 (4): 337–45. doi:. PMID 17671867.
- ↑ “Imaging dopamine transmissió in schizophrenia. A review and meta-analysis” . The Quarterly Journal of Nuclear Medicine 42 (3): 211–221. PMID 9796369.
- ↑ “Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia--a synthesis and selective review” . Journal of Psychopharmacology 21 (4): 440–452. doi:. PMID 17259207.
- ↑ Archives of General Psychiatry.45(6)
- 553–559.doi:10.1001/archpsyc.1988.01800300049005.
- ↑ Synapse.60(4)
- 319–346.doi:10.1002/syn.20303.
- ↑ Safra, JE (Chairman) 2005 'Cooperativity' The New Encyclopaedia Britannica, Vol 3, Micropaedia, p 666
- ↑ Fuxe K, Marcellino D, Guidolin D, Woods A, Agnati L, Chapter 10 – Dopamine Receptor Oligermization, en Neve KA (ed) 'Receptors de Dopamina', Springer (2009)
- ↑ Philip Seeman. «Dopamine Receptors: Clinical Correlates». Archivat des d'el original, el 24 de febrer de 2001. Consultat el 18 de juny de 2021.
- ↑ European Journal of Pharmacology.227(2)
- 139–46.doi:10.1016/0922-4106(92)90121-B.
- ↑ Schizophrenia Research.32(3)
- 201–206.doi:10.1016/s0920-9964(98)00041-3.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Hipótesis dopaminérgica» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.