Apoptosis

Erro al crear miniatura:

Apoptosis

Apoptosis, mort celar apoptótica o mort celar programada

L'apoptosis (del grec antic ἀπόπτωσις, apóptōsis, caiguda, solsida) és una via de destrucció o mort celar programada o provocada pel propi organisme, en la finalitat de controlar el seu desenroll i creiximent, que pot ser de naturalea fisiològica i està desencadenada per senyals celars controlades genèticament. La apoptosis té una funció molt important en els organismes, puix fa possible la destrucció de les cèlules danyades, evitant l'aparició de malties com el càncer, conseqüència d'una replicació indiscriminada d'una cèlula danyada.

En contrast en la necrosis —que en realitat no és una forma de mort celar, sino que és un patró morfològic que ocorre despuix de la mort d'un teixit en organismes vius— resultant d'un dany agut als teixits, la apoptosis és un procés ordenat, que generalment conferix ventages al conjunt de l'organisme durant el seu cicle normal de vida. Per eixemple, la diferenciació dels dits humans durant el desenroll embrionari requerix que les cèlules de les membranes intermiges inicien un procés apoptósico per a que els dits puguen separar-se, o la renovació epitelial de la mucosa intestinal. La apoptosis ha segut tema de creixent atenció en la biologia celar i en l'estudi del desenroll dels organismes, aixina com en l'investigació de malties tals com el càncer. Aixina ho demostra el fet que el premi Nobel de l'any 2002 per a Fisiologia o Medicina anara otorgat a Sydney Brenner (Gran Bretanya), H. Robert Horvitz (EUA) i John I. Sulston (GB) "pels seus descobriments concernents a la regulació genètica del desenroll d'òrguens i la mort celar programada".

Etimologia

La paraula apoptosis procedix del grec apóptōsis, que significa: apó "a partir de" + ptōsis "caiguda". Es pot referir a la apoptosis per mig de les expressions: "mort celar apoptósica" i "mort celar programada".

Funcions de la apoptosis

Es tracta d'un procés de mort celar que comporta l'activació de mecanismes específics que dicten que es produïxca un «suïcidi» o mort celar programada.

Teixits danyats o infecció

La apoptosis pot ocórrer per eixemple, quan una cèlula es troba danyada i no té possibilitats de ser reparada, o quan ha segut infectada per un virus. La "decisió" d'iniciar la apoptosis pot provindre de la cèlula mateixa, del teixit circumdant o d'una reacció provinent del sistema immunològic. Quan la capacitat d'una cèlula per a realisar la apoptosis es troba danyada (per eixemple, per una mutació), o si l'inici de la apoptosis ha segut bloquejat (per un virus), la cèlula danyada pot continuar dividint-se sense major restricció, resultant en un tumor, que pot ser un tumor cancerós (vore càncer).

Regulació del sistema inmunitario

Certes cèlules del sistema inmunitario, els limfocits B i limfocits T, poden aplegar a desenrollar clim a atacar cèlules de teixit sà del propi organisme al que pertanyen. Estes cèlules autorreactives són eliminades per mig d'apoptosis. Per eixemple, abans de ser lliberats cap al restant de l'organisme, els limfocits T, una volta formats en la mèdula òssea, són somesos a proves de reaccions autoinmunes dins del clavada, que és l'orgue encarregat de la seua maduració per a evitar reaccions d'autoinmunidad. D'esta forma, al voltant del 95 % dels limfocits T recent creats —i que són els que han mostrat clim a atacar teixit propi— són destruïts via apoptosis.

Desenrolle

La mort celar programada és part integral del desenroll dels teixits tant de plantes (viridiplantae) com d'animals pluricelares (metazoa), i no provoca la resposta inflamatoria característica de la necrosis (sobre apoptosis en metazoarios, vore "Mechanisms and Gens of Cellar Suïcide", per Hermann Steller, Science Vol. 267, 10 de Mar., 1995, p. 1445). En atres paraules, la apoptosis no s'assembla al tipo de reacció resultant del dany als teixits per infeccions patogénicas o accidents. En lloc d'unflar-se i rebentar —i, per tant, derramar el seu contingut, possiblement amolador, cap a l'espai intercelar—, les cèlules en procés d'apoptosis i els seus núcleus s'encullen, i en freqüència es fragmenten. D'esta manera, poden ser eficientemente englobades via fagocitosis i, conseqüentment, els seus components són reutilisats per macrófagos o per cèlules del teixit adjacent. Existixen dos raons diferents per a explicar per qué les cèlules moren per apoptosis: L'eliminació de cèlules en excés i l'eliminació de cèlules que representen un perill per a l'integritat de l'organisme. Eixemples d'eliminació de cèlules en excés:

• La reabsorción de la coa dels taperots.
• L'eliminació de les membranes interdigitals en la formació dels dits en el feto.
• Per a aplegar a l'estat adult el nematodo C. elegans té que perdre per apoptosis 131 cèles.
• L'eliminació de l'endometri en iniciar-se la menstruació.
• La formació de les sinapsis entre neurones en cervell requerix l'eliminació per apoptosis d'una série de cèles. Eixemples d'eliminació de cèlules que representen un perill per a l'integritat de l'organisme:
• Cèles infectades en virus, són destruïdes pels limfocits T citotóxicos.
• Cèles del sistema immune. Despuix de la resposta immune, les cèlules efectoras han de ser eliminades per a previndre que ataquen als constituents propis de l'organisme. Els limfocits T citotóxicos induïxen la apoptosis en cada una de les distintes cèlules del sistema immune i inclús en elles mateixes. Qualsevol defecte en la maquinària apoptótica d'estes cèlules immunes, es troben associats en malties autoinmunes tals com el lupus eritematoso o la artritis reumatoide.
• Cèles en ADN lesionat. La lesió en el seu genoma fa que les cèlules puguen aplegar a desenrollar càncer. Les cèlules responen a la lesió a l'ADN incrementant la producció de p53, un poderós inductor de la apoptosis. Les mutacions en p53 produïxen una proteïna defectuosa que a sovint es detecta en cèlules canceroses.
• Cèles canceroses. La radioteràpia i la quimioteràpia induïxen la apoptosis en alguns tipos de càncer.
• S'ha especulat que els cannabinoides sintètics de la série JWH (en concret el JWH015 i JWH-210) podrien interaccionar sobre els receptors CB2 (en bazo) i mediar en la apoptosis celar, sense produir els efectes "psicoestimuladores" dels receptors CB1 (cortex cerebral) per al cànnabis, i potser en un futur pogueren amprar-se com a drogues antiinflamatorias o inmunosupresoras. (13) i (14) (13)= López Corbalán, JC, Vaig seguir Ripoll, JM, Romero Escobar, H i Lluna Maldonado, A en Revista Adiccions. 26:2 (2014) (14) https://doi. org/10.1016/j. clim.2006.11.002

Homeostasis

En un organisme adult, la cantitat de cèlules que componen un orgue o teixit deu permanéixer constant, dins de certs llímits. Les cèlules de la sanc i de pell, per eixemple, són constantment renovades per les seues respectives cèlules progenitores. Per lo tant, esta proliferació de noves cèlules té que ser compensada per la mort d'atres cèles. A este procés se li coneix com homeostasis, encara que alguns autors i investigadors com Steven Rose i Antonio Damasio han sugerit homeodinámica com un terme més precís i eloqüent (vejau Damasio: The Feeling of What Happens, Harcourt Brace & Co., New York, 1999, p. 141).

Mecanismes de la apoptosis

Els processos de la apoptosis poden ser activats per:

• una inducció negativa: com la pèrdua d'una activitat supresora, la falta de factors de creiximent o la disminució dels contactes en les cèlules que la rodegen.
• una inducció positiva: com és el resultat de l'unió d'un lligant a un receptor o la recepció de senyals conflictives.

Investigació científica indica que hi ha tres vies d'apoptosis, el extrínseco, l'intrínsec i el perforina/granzima. La via extrínseca de senyalisació és l'encarregada de l'inici d'apoptosis, es troba involucrada a interaccions mediades per receptors transmembrals com els receptors de mort caracterisats per presentar un domini extracelar, ric en cisteína en dominis citoplásmicos d'aproximadament 80 aminoàcits, i un segon domini de localisació citoplasmàtica conegut com el «domini de la mort» que és el responsable de la apoptosis. La seua activació sempre conduïx a la mort de la cèla, en estos trobem a:

• receptors del factor de necrosis tumoral (TNF)- es conecten en complexos com el TRADD (TNFR-associat al domini de mort) que actua com una plataforma d'adaptació per a reclutar molècules de senyalisació, com la proteïna d'interacció en el receptor, i activa factors de transcripció (NFk B i el JNK/AP-1). A diferència de Fas, el receptor de TNF rarament activa processos d'apoptosis, a menos que la síntesis de proteïnes es trobe bloquejada, sugerint l'existència de factors celars que suprimixen els estímuls apoptósicos generats pel TNF. Els models FasL/FasR i TNF-α/TNFR1 millor caracterisen els events de la via extrínseca.
• els receptors Fas- proteïnes transmembranals que en la porció intracelar s'enllaça en FADD (factor associat al domini de mort) activant caspasas 8 i 10 (grup de proteïnes pertanyent al grup de les cisteín-proteasas, caracterisades per presentar un residu de cisteína que media la ruptura d'atres proteïnes). En el model de FasL/FasR, l'aglutinació del Fas lligant al receptor Fas causa l'aglutinació de la proteïna adaptador FADD. Despuix d'açò, un complex de mort induïda senyalisació és format i com resultat la procaspasa-8 s'activa. Una volta que procaspasa-8 s'activa, la fase d'eixecució d'apoptosis s'inicia. Esta fase és considerada la via final d'apoptosis. Caspasas d'eixecució activen endonucleasas citoplasmàtiques que degraden material nuclear i proteasas que degraden proteïnes nuclears i citoesquelets. Caspasas-3, caspasas-6 i caspasas-7 funcionen com a efector caspasas que henden varis substrats que inclouen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmática del citoesquelet proteïna alfa fodrin, la proteïna nuclear NuMA i uns atres que causen els canvis en morfologia i bioquímica en les cèlules apoptósicas. Estos tipos de receptors i el seu lligant eixerciten un paper important en models apoptósicos com són la supressió perifèrica de les cèlules T madures al final d'una resposta immune, la mort de cèlules diana (cèles infectades per virus), la destrucció de cèlules canceroses mediada per cèlules T citotóxicas i per natural killer, aixina com l'eliminació de les cèlules immunes reactives a tumors que expressen constitutivamente elligant de Fas.

Apoptosis mediada per receptors de mort es pot inhibir per la proteïna c-FLIP lo que es nuga a FADD i la caspasa-8 causant ineficaces (Elmore 2007).

• receptors de glutamato, de trombina i canals iònics dependents de voltage: eixerciten una funció fisiològica, pero la seua sobreactivación pot conduir també a la mort. els receptors de l'aminoàcit neurotransmissor glutamato participen en més del 80% de les sinapsis excitadoras del SNC i s'han relacionat en els processos que rodegen a la memòria i a la transmissió nerviosa. No obstant, el seu sobreestimulación pot desencadenar la mort neuronal —excitotoxicidad— descrita en els processos com isquemia/reperfusión, infart, esclerosis lateral amiotrófica o maltia de Parkinson.

En contrast en la via extrínseca que s'induïx extracelarmente, la via intrínseca s'induïx intracelarmente. La via intrínseca de la apoptosis pot ser desencadenada per dany en l'ADN, grans auments en la concentració de calcio citosólico o estrés celar, aixina com un aument en la generació d'espècies reactives d'oxigen en la mitocondria. Açò activa l'expressió del gen supresor de tumors p53, que a continuació, activa les proteïnes pro-apoptósicas. PUMA i NOXA s'expressen pel gen p53 i codifiquen per als dos membres de la família Bcl2 que governen la permeabilisació de la membrana mitocondrial externa, Bax i Bak. L'expressió d'estes proteïnes provoca una translocación de la mitocondria, reduint la la seua membrana que resulta en la lliberació de citocromo C i Apaf-1. Una volta que el citocromo C s'unix a Apaf-1 i procaspasa-9, es forma un apoptosoma. Este apoptosoma a continuació, activa la caspasa-9. Una volta que la caspasa-9 s'activa, la major activació d'atres caspasas, com les caspasas-3 i -7 permeten la digestió dels objectius essencials que afecten a la viabilitat celar.

L'activació dels segons mensagers (p 53 i Bcl2) sol conduir a la disfunció de les organelas citoplasmàtiques, com la mitocondria i el retícul endoplásmico, o la regulació de l'activitat de complexos enzimàtics com cinasas i fosfatasas que a la seua volta regulen la funció d'atres proteïnes.

Durant el processament normal de senyals tenen lloc auments transitoris de la [Ca2+] i. No obstant, increments aberrants poden produir dany celar i en alguns casos la seua mort. En estos processos el calcio pot activar enzimes com proteasas i lipasa, induint la producció de radicals lliures, ademés de regular i potenciar l'expressió gènica en modular l'activitat de factors de transcripció. En condicions fisiològiques, les cèlules presenten un equilibri entre la generació de radicals lliures i els sistemes antioxidants de defensa. En alguns processos de mort celar s'ha descrit la ruptura d'este equilibri, observant-se un aument en l'oxidació de proteïnes en la formació de grups carbonilo i peroxidación lipídica, havent-se demostrat l'existència d'una localisació compartimentada de derivats carbonílicos lliures a partir de lípits, proteïnes, hidrats de carbono i àcits nucleicos (2,4- dinitrofenilhidracina).

La translocación de la ceramida a la mitocondria provoca canvis iònics entre la matriu mitocondrial i la citoplasma, produint un descens del potencial transmembranal i la formació del poro de permeabilidad transitòria mitocondrial, conduint a la apoptosis. Els valors de ceramida poden ser aumentats tant per factors externs (radiació UV, agents oxidants), com a través de receptors de membrana (FasR i TNFR) o directament per glucocorticoides.

L'aument en els valores p53 conduïx a l'inducció en la transcripció d'atres gens com a p21/WAF1/Cip1, un inhibidor de proteïnes cinasas regulades per ciclinas, inhibint l'entrada en fase S del cicle celar. Com resultat la cèlula es deté en la fase G1, la qual proveïx d'una barrera cinètica en la replicació d'un genoma potencialment danyat. Si la cèlula no pot reparar el dany genètic, p53 induïx la mort celar per un mecanisme que es postula que pot estar mediat per auments en la síntesis de Bax, una proteïna de la família de Bcl-2 en propietats proapoptóticas. un mal funcionament del gen p53 pot promoure el desenroll de tumors per la proliferació de cèlules en una reparació de l'ADN de forma incompleta.

Fase de decisió

Una volta que la cèlula rep una senyal de mort, deu decidir si deu sobreviure o desencadenar els processos de mort. En esta fase de decisió s'ha situat a la mitocondria com a orgànul fonamental. Com un dels acontenyiments principals s'altera la permeabilidad de les membranes mitocondrials a causa de la formació d'un complex multiproteico que conduïx a la lliberació del contingut intramitocondrial com el citocromo C, el factor inductor d'apoptosis i membres de la família de caspasas. atres acontenyiments desencadenats en la membrana són l'alteració de la cadena transportadora d'electrons, la pèrdua de potencial electroquímic i canvis en el cicle metabòlic d'òxit/reducció.

Fase d'eixecució

Una volta que la cèlula ha pres la decisió de morir, en el seu interior es produïx una série de processos bioquímics que conduïxen a la degradació de proteïnes i de la cromatina. Entre les proteasas implicades en els processos de mort celar es troben les caspasas, les calpaínas, la granzima B i el complex multiproteico denominat proteosoma.

L'activació de les caspasas pot tindre lloc en resposta a estímuls tant extracelares com a intracelars. Estes hidrolizan seqüències específiques de tetrapéptidos que contenen un residu aspartato. Entre els seus substrats es troben: elements del citoesquelet (actina, fodrina, proteïna Tau i catenina), enzimes encarregades de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) l'ADN celar, factors de transcripció (retinoblastoma, HDM2), proteïnes reguladores (proteïna cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas d'adheriment focal), aixina com membres de la família del oncogén Bcl-2 (Bid). Les calpaínas són cisteína proteasas que requerixen Ca2+ per a la seua traslocación fins a la membrana citoplasmàtica, ràpida autólisis i activació. Entre els seus substrats es troben també factors de transcripció, oncogenes, proteïnes de membrana i del citoesquelet. Estes estan sobre activades durant processos excitotóxicos i isquémicos i en patologies com la maltia d'Alzheimer.

Vore també

• Apaf-1
• Autolisis
• Neurodegeneración
• Biologia celar
• Bcl-2
• Càncer
• Caspasa
• Inmunología
• Necrobiosis
• Necrosis
• p53

Bibliografia

• Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicologic Pathology. 2007; 35:495-516.
• Haupt S, Berger M, Goldberg Z, Haupt I. Apoptosis – the p53 network. The Journal of Cell Science. 2003; 116:4077-85.

Enllaços externs

Apoptosis en el Viccionari. Tens que especificar títul = i url = al usar {{cita web}}..

• DeathBase: base de senyes de proteïnes d'apoptosis, curada per experts
• Apoptosis [1] archivat en Wayback Machine.
• APORED - Ret Espanyola d'Apoptosis
• mov WEHI-TV - Video del mecanisme