Síntesis total del oseltamivir
La síntesis total del oseltamivir correspon a la síntesis total del principi actiu antigripal comercialisat per Hoffmann-La Roche baix el sagell comercial Tamiflu. La seua producció comercial comença a partir del àcit siquímico, biomolécula extreta del shikimí japonés Illicium anisatum l'oferta mundial del qual és llimitada.Per la poca disponibilitat, a partir de 2010 vàries investigacions han segut publicades utilisant atres métodos de síntesis alternatius a l'us de l'àcit siquímico. El control estereoquímico és important: el oseltamivir posseïx tres estereocentros i l'isòmer útil és solament un dels 8 possibles estereoisómeros.
Métodos usats per a la seua producció comercial
[editar | editar còdic]El método més usat per a la producció del oseltamivir es fonamenta en les investigacions realisades per Gilead Sciences partint del àcit quínico natural[1]Plantilla:,[2] i les d'Hoffmann-La Roche tenint com a punt del partida a l'àcit siquímico.[3]
Síntesis de Karpf-Trussardi
[editar | editar còdic]El método de producció actual consta de dos etapes en nitrur potecialmente perillosos pel seu potencial explosiu. Una síntesis sense nitrur del Tamiflu Hoffman-LaRoche ha segut publicada i s'explica a continuació:[4]
La síntesis comença a partir de l'àcit (-)-siquímico. El mesilato d'acetal 3,4-pentilideno es prepara en tres etapes en un rendiment global d'un 80%: esterificació en etanol i clorur de tionilo, cetalización en àcit paratoluensulfónico (APTS) i la pentan-3-ona, mesilación usant trietilamina i clorur de metansulfonilo. L'obertura reductora del cetal baix condicions de Hunter modificades[5] resulta en una mescla inseparable de principalment (> 80 %) de mesilato i diol de poc interés, i de mesilatos isoméricos d'éter monopentílico i atres mesilatos. El producte d'interés solament correspon a 8% mol de la mescla total. l'epóxido corresponent és format en condicions bàsiques en bicarbonat de potassi. En ajuda del dietil eterato de bromomagnesio, un àcit de lewis econòmic ( comunament preparat in situ per adició de borumballes de magnesi metàlic al 1,2-dibromoetano en un mig en benceno:éter etílico), el epóxido és obert en l'alilamina per a formar l'1,2-aminoalcohol corresponent. Els solvents éter metilterbutílico i acetonitrilo insolubles en aigua, són usats per a simplificar la purificació que consistix en agitar el mig reaccional en una solució acuosa 1M de sulfat d'amoni. Una reducció en paladi catalizada en etanolamina seguida d'una purificació àcida dona lloc al aminoalcohol-1,2 desprotegit (N-desalilación). Este aminoalcohol es transforma directament en la alilamina corresponent per una interessant reacció en cascada que comença per l'iminación (formació d'una imina) no selectiva del benzaldehído en eliminació d'aigua pel azeótropo que es forma en l'éter metilterbutílico. Posteriorment una mesilación seguida de l'eliminació del clorhidrato de trietilamina, un coproducto sòlit que forma un intermediari que sofrix una aziridinación (formació del compost cíclico aziridina) de manera simultànea a la transiminación en un atre equivalent de alilamina. Després de la lliberació de l'àcit metilsulfónico, la aziridina s'obri per a formar la diamina que sofrix immediatament una segona transiminación. Una hidrólisis àcida elimina la imina. Després en l'acilación selectiva en l'anhídrit acètic (baixe condicions tamponadas), el grup 5-amino és protonado en raó de la seua pKade 4,2 molt més baix que un pKa esperat al voltant de 8 per a este tipo de grups lo que impedix el seu acetilación, i dona el producte N-acetilado desijat en forma de cristals després de la seua purificació. Finalment, una desalinación com es va fer prèviament produïx la base lliure de oseltalmivir, que es convertix en el fosfat de oseltamivir desijat en tractar-se en àcit fosfórico. Este producte final és obtingut en una molt bona purea de 99,7% i un rendiment general de 17-22% a partir de l'àcit (–)-siquímico.
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.; Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. B.; Tai, C. Y.; Laver, W. G.; Stevens, R. C.; Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novell Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site: Design, Synthesis, and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-Influenza Activity, J. Am. Chem. Soc., 1997, vol. 119(4), pp. 681-690. doi:10.1021/ja963036t
- ↑ John C. Rohloff, Kenneth M. Kent, Michael J. Postich, Mark W. Becker, Harlan H. Chapman, Daphne E. Kelly, Willard Lew, Michael S. Louie, Lawrence R. McGee, Ernest J. Prisbe, Lisa M. Schultze, Richard H. Yu, and Lijun Zhang, Practical Total Synthesis of the Anti-Influenza Drug GS-4104, J. Org. Chem., 1998, vol. 63(13), pp. 4545-4550. doi:10.1021/jo980330q.
- ↑ Abrecht, S.; Harrington, P.; Iding, H.; Karpf, M.; Trussardi, R.; Wirz, B.; Zutter, U.; Chimia, 2004,vol. 58, p. 621.
- ↑ Martin Karpf and René Trussardi, New, Azide-Free Transformation of Epoxides into 1,2-Diamino Compounds: Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir Phosphate (Tamiflu), J. Org. Chem., 2001, vol. 66(6), pp. 2044-2051. doi:10.1021/jo005702l.
- ↑ Birgit Bartels and Roger Hunter. A selectivity study of activated ketal reduction with borane dimethyl sulfide
- Este artícul conté una traducció derivada de «Síntesis total del oseltamivir» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.