Genotoxicidad
La genotoxicidad és la capacitat per a causar dany al material genètic per agents físics, químics o biològics; el dany en el material genètic inclou no només al ADN, sino també a tots aquells components celulars que es troben relacionats en la funcionalitat i comportament dels cromosomes dins de la cèlula.[1][2] Eixemples d'açò últim són les proteïnes que intervenen en la reparació, condensació i descondensación de el ADN en els cromosomes, o atres estructures com el huso mitòtic, responsable de la distribució dels cromosomes durant la divisió celular. Este dany pot ser de tipo mutágeno o carcinógeno.[1][3]
Els genotóxicos són agents físics (temperatura, llum ultravioleta, radiacions ionisants, radiacions electromagnètiques, etc.) o productes químics (agents alquilantes, acridina, oxidants, agents redox, epóxidos alifáticos, etc) capaços d'alterar l'informació genètica celular.[4][5]
Mecanismes de genotoxicidad
[editar | editar còdic]Les substàncies genotóxicas poden unir-se directament a el ADN o actuar indirectament per mig de l'afectació de les enzimes involucrades en la replicació de el ADN i causant, en conseqüència, mutacions que poden o no desembocar en un procés cancerós.[6]
Els mutágenos i carcinógenos genotóxicos són composts electrófilos molt reactius i en gran afinitat per el ADN,[7] com els derivats de composts orgànics nitrogenats o halogenados, epóxidos, lactonas o composts inorgànics de níquel, cromo, urani, etc.
Els genotóxicos poden provocar mutacions per canvis en alguns nucleòtits[8] deguts a:
- Substitucions en les bases: purinas per atres purinas, pirimidinas per atres pirimidinas o purinas per pirimidinas o viceversa.[5]
- Substitució d'una base per una substància anàloga originant un nucleòtit inútil per a la duplicació.
- Alteració química de les bases per mig d'oxidació, desaminación…
- Alquilación de la molècula de el ADN incorporant grups químics a les bases, per mig d'enllaços covalente, formant lo que es coneixen com aductos.[4][5]
- Desfasaments que consistixen en l'adició o deleción de bases, modificant la pauta de llectura.
També, poden provocar aberracions cromosòmiques com:
- Lesions cromosòmiques per trencament, deleción, intercanvi o reorganisació del material cromosòmic i translocación.
- Canvi en el número de cromosomes.[7]
Despuix de la lesió produïda en el ADN, la cèlula pot sofrir tres processos:
- Impediment de la replicació produint la mort per apoptosis.
- Replicació en nucleòtits alterats, o en errors en la replicació de el ADN, és dir, es transmet una mutació.[4] Esta mutació pot ocórrer en una cèlula somàtica donant per eixemple un procés cancerós o malformacions congènites en el recent naixcut; o en una cèlula germinal produint una malaltia hereditària o generant en l'individu una major susceptibilitat de contraure determinades malalties.[4][5]
- Reparació del dany en la molècula de ADN evitant-se la mutació.[9]
Sobre els carcinógenos genotóxicos, actuen com iniciadores del procés de carcinogénesis.[7] Esta comença en una mutació en una sola cèlula podent ser: a nivell del metabolisme del xenobiótico, fent que una substància procancerígena es convertixca en cancerígena; en la reparació de el ADN, dificultant-la o impedint-la; i/o estimulant la proliferació celular.[4][8] Este procés es coneix com a iniciació.
Solen ser substàncies químiques, com a composts alquilantes (mostaça nitrogenades), espècies reactives d'oxigen, aflatoxinas, productes de combustió, nitrosaminas, etc.[4] El seu mecanisme d'acció està basat en la formació d'enllaços covalente en el nitrogen 7 de la guanina (aducto),[5] produint-se una mutació irreversible. Algunes característiques d'ells són:
- Actius a totes les dosis, no hi ha una dosis mínima llindar a partir de la qual s'aprecie un efecte.[7]
- Presenten una correlació estructura-activitat, podent-se detectar per mig d'ensajos experimentals.[7][9]
- La majoria es classifiquen com procarcinógenos, és dir, requerixen una biotransformación per a reaccionar en el ADN, la qual es pot produir tant en la Fase I com en la Fase II del metabolisme. Ací podem trobar: hidrocarburs aromàtics policíclics, amina aromàtiques, micotoxinas, etc.[4]
No cal oblidar que no tots els cancerígenos són genotóxicos, els hi ha també no genotóxicos i ademés, encara que tots els cancerígenos genotóxicos són mutágenos, no tots els mutágenos són cancerígenos.[4]
Evaluació de la genotoxicidad
[editar | editar còdic]Els ensajos de genotoxicidad estan dissenyats per a detectar composts que induïxen de manera directa o indirecta dany en el material genètic per diferents mecanismes, sent un requisit fonamental l'evaluació mutagénica per a la caracterisació toxicológica d'un producte químic.[4][10] L'estudi de les mutacions genètiques es porta a terme per mig de diferents ensajos in vitro i in viu, de complexitat variable, segons el mecanisme biològic que anem a analisar.[11] En l'actualitat, no existix un únic test de mutagenesis capaç de detectar per sí solament tot tipo de mutació, per això, les agències reguladores exigixen una bateria d'estudis de genotoxicidad abans de l'autorisació per a realisar ensajos clínics de Fase I en un nou compost. Es poden realisar diferents ensajos in vitro o in viu.[4][10]
Ensajos in vitro
[editar | editar còdic]S'ampren per a tractar d'establir la potència d'un compost per a provocar un efecte mutagénico, el qual caldria tractar de confirmar-ho per mig d'ensajos in viu.[5] Alguns dels principals ensajos utilisats són:
- Test d'Ames (OCDE GT 471): és l'ensaig de reversión de la mutació en Salmonella typhimurium, que té que fer-se tant en presència com en absència d'un activador metabòlic. Si el compost és mutagénico, la cèlula pot sintetisar histidina i créixer en un mig deficient en histidina.[11][12] Existixen adaptacions del test d'Ames para Escherichia coli i Saccharomyces cerevisiae.[4]
- Ensaig d'aberracions cromosòmiques en mamífers (OCDE GT 473): té per objecte detectar agents que provoquen aberracions cromosòmiques estructurals en cèlules de mamífer en cultiu. S'exponen els cultius celulars a la substància d'ensaig, en i sense activació metabòlica, despuix de la qual cosa es tracten a intervals preestablits en una substància que detinga la divisió celular en la metafase. Es recolecten les cèlules, s'teñir i s'observen al microscopi aquelles que es troben en la metafase en la finalitat de detectar la presència d'aberracions cromosòmiques.[12][13]
- Ensage Cometa o tècnica de electroforesis unicelular. La prova del cometa és una ferramenta molt útil per a detectar l'efecte genotóxico induït per agents químics, físics o biològics, sobre les cèlules d'un ser viu. Es basa en una electroforesis en gel de cèlules individuals que permet quantificar de forma sensible i ràpida el dany en el ADN celular. Les cèlules en un increment en el seu ADN danyat presenten una major migració de el ADN cap a l'ànodo o be, una major intensitat de fluorescència sobre les cèlules normals.[10][14]
Ensajos in viu
[editar | editar còdic]S'ampren per a investigar el dany citogenético.
El ensaig de micronúcleus en eritrocits de mamífers (OCDE GT 474) té per objecte determinar les substàncies que ocasionen lesions citogenéticas que donen lloc a la formació de micronúcleus en fragments de cromosomes o cromosomes sancers, que per un agent extern, van a quedar fòra del núcleu durant la mitosis. S'exponen els animals a la substància d'ensaig per una via adequada, treballant ademés en un grup control.[12] Si s'utilisa mèdula òssea, se sacrifiquen els animals a intervals apropiats despuix del tractament, s'extrau la mèdula òssea, es preparen els portaobjetos i s'teñir. Si s'ampra sanc perifèrica, s'extrau a intervals apropiats despuix del tractament, es preparen frotis i s'teñir. En els estudis en sanc perifèrica les cèlules deuen recolectar-se lo abans possible despuix de l'última exposició. S'analisen les preparacions per a detectar la presència de micronúcleus.[12][13]
El ensaig citogenético in viu (OCDE GT 475), és un ensaig de mutagenicidad a curt determini, de gran sensibilitat, útil per a detectar fonamentalment aberracions cromosòmiques estructurals en condicions que involucren la resposta in viu, i que poden variar segons l'espècie i el teixit. Generalment s'evaluen durant la primera mitosis consecutiva al tractament. En els mutágenos químics, la major part de les aberracions induïdes són de tipo cromatídico. En este método, s'utilisen cèlules de mèdula òssea de mamífers exposts, per vies apropiades, a les substàncies d'ensaig i sacrificats a intervals successius. El teixit diana és la mèdula òssea per estar més vascularizado i per contindre una població de cèlules de cicle molt curt les quals poden aïllar-se i tractar-se en facilitat.[15]
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ 1,0 1,1 Glossari de térmens Toxicológicos. Associació Espanyola de Toxicologia (AETOX). Accés el 10 de novembre de 2013.
- ↑ Servicio de Toxicologia del Sanatori de Chiquets (Sertox) [1] archivat en Wayback Machine.. Argentina. Accés 10 de novembre de 2013.
- ↑ Intramed. Argentina. ¿Que és la genotoxicidad?, 20 d'agost de 2008; Ximena Abrevaya. Accés el 10 de novembre de 2013.
- ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 Repetto Jiménez M, Repetto Kuhn G. Toxicologia fonamental. 4ª Edició. Madrit: Díaz de Sants; 2009.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 Klaassen CD, Watkins JB. Casarett i Doull, Fonaments de toxicologia. Madrit: McGraw-Hill Interamericana d'Espanya; 2005. Edició en espanyol revisada per López-Rivadulla M.
- ↑ GreenFacts: Facts on Health and the Environment. Glossari General. 2001. Accés l'11 de novembre de 2013.
- ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Bell Gutiérrez J, López de Cerani Salsamendi A. Fonaments de Ciència Toxicológica. Madrit: Díaz de Sants; 2001
- ↑ 8,0 8,1 Universitat Nacional Oberta i a Distància (UNAD). Curs de Toxicologia Ambiental [2] archivat en Wayback Machine., 2011. Bogotà (Colòmbia). Accés l'11 de novembre de 2013.
- ↑ 9,0 9,1 Centre d'Anàlisi i Programes Sanitaris (CAPS). Biomarcadores de genotoxicidad. Alcanç i llimitacions; Dra. Marta Ana Carballo, Universitat de Buenos Aires. Barcelona. Accés el 9 de novembre de 2013.
- ↑ 10,0 10,1 10,2 Researching for you. Genotoxicidad. Madrit. Accés el 7 de novembre de 2013.
- ↑ 11,0 11,1 [enllaç trencat] Madrit; 22-25 de març de 2004. Accés el 8 de novembre de 2013.
- ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 Comissió Europea. Métodos per a la determinació de la toxicitat i atres efectes sobre la salut. Accés l'11 de novembre de 2013.
- ↑ 13,0 13,1 Institut Nacional d'Ecologia i Canvi climàtic (INECC). Ramírez Romero P, Mendoza Cantú A. Ensajos toxicológicos per a l'evaluació de substàncies químiques en aigua i sol. Mèxic; giner de 2008. Accés l'11 de novembre de 2013.
- ↑ Universitat de Guadalajara (Mèxic). Prueba Cometa. 2001-2013. Álvarez Moya C, Ochoa Hernández S, Ayala Chávez N, Andrade Martínez ME. Accés el 12 de novembre de 2013.
- ↑ Arencibia Arrebola DF, Rosario Fernández LA, Rodríguez I, López Fira I, Díaz Rivero D. Freqüència espontànea i induïda d'aberracions cromosòmiques en mèdula òssea de rates NMRI i Balb-C d'abdós sexes. [3] archivat en Wayback Machine. Retel, octubre 2009; 23: 8-22. Accés el 12 de novembre de 2013.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Genotoxicidad» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.