Anar al contingut

GRK2

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià
GRK2
Estructura asimètrica de GRK2

El receptor quinasa 2 acoplat a proteïna G (GRK2 per les seues sigles en anglés) és una enzima que en humans està codificat pel gen ABRBK1.[1] GRK2, inicialment nomenat receptor quinasa Beta-adrenérgico (βARK o βARK1), pertany a la subfamília de les proteïnes quinasa Serina/Treonina cridada receptors quinasa acoplats a la proteïna G, que és molt similar a GRK3 (βARK2).[2]

Estructura i contingut

[editar | editar còdic]

Concretament, l'enzima GRK2 prové de la família GRK, per tant compartix una estructura comuna en els membres de dita família. Les GRKs estan compostes per un grup de proteïnes serinas/treoninas quinasas que s'encarreguen de reconéixer i fosforilar GPCRs, els quals anteriorment han segut excitats per agonistas capaces d'unir-se a un receptor celular i causar una determinada acció en conseqüència. Entre els integrants d'esta gran família trobem 7 presents en els mamífers. A la seua volta, este grup de proteïna tenen en comuna una estructura de dominis funcionals similar (2-4).

La família GRK es classifica segons l'homologia de seqüències en 3 grups: en primer lloc, la família ropsodina quinasa o GRK visuals, que comprén els grups GRK1 i GRK7; en segon lloc, la família de la quinasa receptor β-adrenérgico, a on es troben els grups GRK2 i GRK3; i per últim la família GRK4, en els grups GRK4, GRK5 i GRK6.

Estructuralment, les GRKs presenten un domini central catalític (aproximadament 270 aminoàcits) que es troba vorejat per un domini N-terminal (185 aminoàcits aproximadament) i un domini carboxilo-terminal (de 105 a 230 aminoàcits de llongitut). Important mencionar que el domini N-terminal conté un domini Rh en una llongitut de 120 aminoàcits, i ademés es creu que funciona identificant al receptor i ajudant en el anclaje a la membrana.

En específic, l'enzima GRK2 presenta una estructura cristalina, l'unió de la qual en unitats β1γ2 de proteïnes G ha ajudat a entendre la regulació de les GRK i poder establir les seues tres regions, cada una situada en un vèrtiç d'un triàngul: els dominis Rh, la quinasa i el PH). El domini Rh pot interaccionar específicament en els atres dos dominis/vèrtiços (quinasa i PH), i a la seua volta en membres de la família Gαq, eixecutant una funció de bloqueador front l'interacció en el seu efector (fosfolipasa C beta). El domini PH (domini d'homologia pleckstrin) es troba en la regió C-terminal i entre les seues funcions es troba la vinculació a PIP2 (un tipo de fosfolípit) i a Gβγ lliures.

Estudis i investigacions recents sobre esta enzima en funció de fosforilación asseguren que en la seua estructura trobem molt més, com per eixemple zones d'interacció en diferents proteïnes de la cèlula. Estos estudis seguixen en curs actualment.

Sobre contingut, el pes molecular de la GRK2 oscila al voltant de 79573.61 o (unitat de massa atòmica).[3] Esta enzima inclou: casi 20,000 àtoms, uns 2,400-2,500 residus, ademés de 2,700 residus depositats.[4]

Archiu:Organización estructural multidominio GRK2.jpg
Organisació multidominio de GRK2

És un receptor que presenta diferents seccions hidrofòbiques i hidrofílicas per a ancorar-se a la bicapa lipídica de la membrana celular. GRK2 està formada per quatre cadenes A, B, C i D de 608, 608, 607 i 599 aminoàcits per cada cadena respectivament. Són cadenes formades per carbono en un 64%, nitrogen en un 17%, oxigen en un 18% i sofre en un 1% aproximadament.[4]

En l'image de l'organisació multidominio de GRK2 es pot observar l'organisació estructural dels diferents dominis de dita proteïna. Els tres dominis: N-terminal Rh(en blava), central Quinasa (en grisa) i C-terminal PH (en vert). El domini Rh es conecta en els dominis PH i quinasa. Els residus αN-Terminal estan empaquetats en el bucle AST i la seua estructura és molt important per a la fosforilación de GPCR i de substrats citosólicos. Atres residus de αN s'ubiquen llunt de la zona catalítica i participen en el reclutament de GPCR, formant una zona hidrofòbica per al seu acoplament i transportant l'activació al domini quinasa. Per una atra part, la coa C és necessària per al tancament i activitat del domini quinasa.[5]

Funcions

[editar | editar còdic]

Les quinasas dels receptors acoplats a proteïnes G fosforilan els receptors acoplats a proteïnes G activats, lo que promou l'unió d'una proteïna arrestina al receptor. L'unió de la arrestina al receptor fosforilado i actiu, impedix l'estimulació del receptor per part de les proteïnes G heterotriméricas transductoras, bloquejant la seua senyalisació celular i provocant la desensibilización del receptor. L'unió de la arrestina també dirigix als receptors a vies específiques de internalización celular, eliminant els receptors de la superfície celular i també impedint una activació adicional. L'unió de la arrestina al receptor fosforilado i actiu, també permet la senyalisació del receptor a través de les proteïnes associades a la arrestina. Aixina, el sistema GRK/arrestina, servix com un complex interruptor de senyalisació per als receptors acoplats a proteïnes G.[6]

La GRK2 i l'estretament relacionada GRK3, fosforilan als receptors en llocs que favorixen la desensibilización, internalización i tràfic del receptor mediat per la arrestina, en lloc de la senyalisació mediada per la arrestina (en contrast en la GRK5 i la GRK6, que tenen l'efecte contrari).[7][8] Esta diferència, és una de les bases del agonismo farmacològic biaixat (també cridat selectivitat funcional), a on un fàrmac que s'unix a un receptor pot biaixar la senyalisació d'eixe receptor cap a un subconjunt particular de les accions estimulades per eixe receptor.[9][10]

La GRK2 s'expressa àmpliament en els teixits, pero generalment a nivells més alts que en la GRK3 relacionada.[11] La GRK2 es va identificar originalment com una proteïna quinasa que fosforila el receptor adrenérgico β2, i s'ha estudiat més àmpliament com a regulador dels receptors adrenérgicos (i uns atres GPCR) en el cor, a on s'ha propost com a objectiu farmacològic per a tractar l'insuficiència cardíaca.[12][13] Les estratègies per a inhibir la GRK2 inclouen l'us de chicotetes molècules (incloent la Paroxetina i el Compost-101) i l'us d'enfocaments de teràpia gènica, que utilisen dominis reguladors de la GRK2 (en particular, la sobre expressió del domini de pleckstrin-homologia (PH) carboxi-terminal que s'unix al complex de la proteïna G subunidad-βγ i inhibix l'activació de la GRK2 (a sovint cridat "βARKct"), o simplement un péptido d'este domini PH).[12][14]

GRK2 i GRK3 poden interactuar en subunidades de proteïnes G heterotriméricas resultants de l'activació de GPCR, tant per a ser activades com per a regular les vies de senyalisació de les proteïnes G. GRK2 i GRK3 compartixen un domini d'homologia de pleckstrin (PH) carboxilo terminal que s'unix a les subunidades βγ de la proteïna G, i l'activació per el GPCR de les proteïnes G heterotriméricas llibera este complex βγ lliure que s'unix a GRK2/3 per a reclutar estes quinasas a la membrana celular precisament en l'ubicació del receptor activat, aumentant l'activitat de les GRK per a regular el receptor activat.[15][6] El domini N-terminal d'homologia RGS (Rh) de GRK2 i GRK3 s'unix a les subunidades de proteïnes G heterotriméricas de la família Gq per a reduir la senyalisació Gq seqüestrant les proteïnes G actives llunt de les seues proteïnes efectoras, com la fosfolipasa C-beta; pero els dominis Rh de GRK2 i GRK3 no poden funcionar com a proteïnes activadoras de GTPanses (com fan les proteïnes RGS tradicionals) per a desactivar la senyalisació de les proteïnes G.[16]

Referències

[editar | editar còdic]
  1. ↑ “Beta-adrenergic receptor kinase: primary structure delineates a multigene family” (1989). Science 246 (4927): 235–240. doi:10.1126/science.2552582. PMID 2552582. Bibcode: 1989Sci...246..235B.
  2. ↑ Benovic JL (1991). “Cloning, expression, and chromosomal localization of beta-adrenergic receptor kinase 2. A new member of the receptor kinase family”. J. Biol. Chem. 266 (23): 14939–14946. doi:10.1016/S0021-9258(18)98568-6. PMID 1869533.
  3. ↑ «GRK2 Protein Overview: Sequence, Structure, Function and Protein Interaction | Sino Biological» (en inglés). Consultat el 12 d'octubre de 2022.
  4. ↑ 4,0 4,1 «RCSB PDB - 1YM7: G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 (GRK2)» (en en-us). www.rcsb.org. Consultat el 2022-10-14.
  5. ↑ Cellular and Molecular Life Sciences.76(22)
    4423–4446.ISSN 1420-9071.doi:10.1007/s00018-019-03274-3.Consultat el 2022-10-30.
  6. ↑ 6,0 6,1 Frontiers in Pharmacology.10
    125.ISSN 1663-9812.doi:10.3389/fphar.2019.00125.Consultat el 2022-10-29.
  7. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.102(5)
    1442–1447.ISSN 0027-8424.doi:10.1073/pnas.0409532102.Consultat el 2022-10-29.
  8. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.102(5)
    1448–1453.ISSN 0027-8424.doi:10.1073/pnas.0409534102.Consultat el 2022-10-29.
  9. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.106(24)
    9649–9654.ISSN 1091-6490.doi:10.1073/pnas.0904361106.Consultat el 2022-10-29.
  10. ↑ Science Signaling.11(544)
    eaar7084.ISSN 1937-9145.doi:10.1126/scisignal.aar7084.Consultat el 2022-10-29.
  11. ↑ The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience.12(10)
    4045–4055.ISSN 0270-6474.doi:10.1523/JNEUROSCI.12-10-04045.1992.Consultat el 2022-10-29.
  12. ↑ 12,0 12,1 Expert Opinion on Therapeutic Targets.23(3)
    201–214.ISSN 1744-7631.doi:10.1080/14728222.2019.1575363.Consultat el 2022-10-29.
  13. ↑ Frontiers in Pharmacology.10
    112.ISSN 1663-9812.doi:10.3389/fphar.2019.00112.Consultat el 2022-10-29.
  14. ↑ ACS chemical biology.7(11)
    1830–1839.ISSN 1554-8937.doi:10.1021/cb3003013.Consultat el 2022-10-29.
  15. ↑ Biochimica Et Biophysica Acta.1768(4)
    913–922.ISSN 0006-3002.doi:10.1016/j.bbamem.2006.09.019.Consultat el 2022-10-30.
  16. ↑ Science (New York, N.Y.).310(5754)
    1686–1690.ISSN 1095-9203.doi:10.1126/science.1118890.Consultat el 2022-10-30.
Obtingut de «https://www.lenciclopedia.org/w/index.php?title=GRK2&oldid=838075»