Acoplament molecular

Archiu:Docking representation 2.png

Acoplament molecular

Glossari de l'artícul
• Receptor – És la molècula que rep, per lo normal és una proteïna o un atre biopolímer.
• Lligant – És la parella complementària que es enllaça al receptor. Per lo general són molècules més chicotetes que el receptor, encara que també poden ser un atre biopolímer.
• Acoplament molecular – Simulació per computadora d'un lligant que pot ser candidat per a formar un enllaç en el receptor.
• Modo d'enllaç – És l'orientació relativa del lligant en el seu receptor, aixina com també la conformació espacial del lligant i el receptor quan ya estan enllaçats
• Pose – Un candidat al modo d'enllaç
• Funciones de puntuació – És el procés que evalua una pose en particular, contant el número d'interaccions favorables, tals com ponts d'hidrogen o interaccions hidrofòbiques.

Archiu:Acoplament molecular.png

Diagrama que mostra l'acoplament molecular entre un lligant (molècula més menuda) en una proteïna aceptora (molècula més gran). No obstant, estos acoples no són sempre inflexibles, ya que un acople comunament ve seguit d'un canvi conformacional

Acoplament molecular o docking (de l'anglés, ancorar-se). En el camp del modelació molecular, est és un método que prediu la conformació preferida d'una molècula, en estar unida a una atra, en la finalitat de formar un complex estable. El coneiximent de l'orientació preferida a la seua volta pot ser usada per a predir la força de l'associació o l'afinitat d'enllaç entre dos molècules, usant per eixemple, les funcions de puntuació (o funcions de scoring)

L'associació entre molècules biològicament rellevants, tals com proteïnes, àcits nucleicos, carbohidrats i lípits juga un paper central en la transducción de senyal. Per tant, l'orientació relativa del duo interactuante pot afectar el tipo de senyal produïda (eixemple, agonismos contra antagonismo). Per lo que l'acoplament molecular guanya importància en predir la força i el tipo de senyal produïda.

L'acoplament molecular és usat per a predir l'orientació de l'enllaç d'una molècula menuda, que seran candidats a fàrmacs, en la proteïna que serà a on eixerciran la seua acció, en lo que es podrà predir l'afinitat i l'activitat de la molècula menuda. I és per açò que este método té un rol molt important en el disseny racional de fàrmacs. Donada l'importància biològica i farmacèutica, s'han fet grans esforços buscant millorar el método usat per a predir l'acoplament molecular

Definició del problema

Es pot pensar de l'acoplament molecular com una miqueta de «clau-i-tancament», a on lo que interessa conéixer l'orientació relativa de la «clau» la qual obrirà el «tancament», sobre el tancament, esta l'entrada de la clau, en la que es deu girar a la clau després d'insertada, etc). Ací la proteïna es pot vore com el «tancament» i el lligant (molècula que s'unirà a la proteïna) com la «clau». L'acoplament molecular pot ser vist com l'optimisació d'un mecanisme, lo que es descriuria com el «millor encaix» del lligant que s'unix a una proteïna d'interés. No obstant, tant el lligant com la proteïna són flexibles, tal volta «mà-en-guant» és una analogia que explica eixa característica. Durant el procés, el lligant i la proteïna ajusta la seua conformació per a conseguir el «millor encaix» global, i esta classe d'ajusts conformacionales resulten en l'enllaçat global es coneix com a «encaix-induït».

L'enfocament d'açò és simular computacionalment el procés de reconeiximent celular. L'objectiu és alcançar una conformació òptima tant per a la proteïna, com para la seua lligant, fent que l'orientació entre estos minimise l'energia lliure.

Enfocaments de l'acoplament molecular

Hi ha dos enfocaments en particular, que són molt populars en la comunitat del «docking». Un usa la tècnica de parelles que descriu la proteïna i el lligant com a superfícies complementàries. El segon enfocament simula el procés mateix d'acoplament en el que les energies d'interacció en el apareament proteïna-lligant són calculades. Abdós enfocaments tenen ventages significatives tant com les seues limitantes.

Complementarietat de forma

Una complementarietat geomètrica és un método que descriu la proteïna i el lligant com un conjunt de traces que els fa acoplables. Estes traces poden incloure la superfície molecular, o descriptores de la complementarietat de la superfície. En este cas, la superfície del receptor molecular és descrita en térmens de la seua àrea superficial d'accessibilitat-solvent i la del lligant és descrita en els seus térmens de descripció al seu ajust a la superfície. La complementarietat entre abdós superfícies se sumixca a la descripció de la seua compatibilitat que pot ajudar a trobar la pose complementària en l'acoplament en la molècula que és l'objectiu del lligant en qui esperem que s'una. Una atra enfocament és el descriure les seues traces hidrofòbiques de la proteïna usant girs en els àtoms de la cadena principal. Un atre enfocament més és el d'usar la tècnica descriptora de la figura de Fourier.

Al mateix temps que els enfocaments que es basen en la complementarietat de forma són normalment ràpides i robustes, no poden modelar els moviments dinàmics i canvis conformacionales en el complex proteïna-lligant de manera precisa, encara que desenroll recent els ha permés a estos métodos investigar la flexibilitat del lligant. Estos métodos poden escanejar ràpidament moltíssims ligandos en qüestió de segons i conseguir deduir si es poden unir al lloc actiu de la proteïna, i inclús poden fer l'escala de l'interacció proteïna-proteïna. També són molt més flexible als enfocaments farmacóforos, ya que usant les descripcions geomètriques dels ligandos per a trobar l'enllaç òptim.

Simulació

La simulació del procediment d'acoplament com a tal, és un procés molt complicat. En este enfocament, la proteïna i el lligant estan separats per una distància física, i el lligant troba la seua posició en el lloc actiu de la proteïna després d'un cert número de «moviments» en el seu espai conformacional. Els moviments incorporen al cos rígit transformacions tals com el trasllat i rotacions. Cada u d'estos moviments, en l'espai conformacional del lligant, induïx un cost energètic al sistema, i per tant despuix de cada moviment, es calcula l'energia total del sistema. La ventaja òbvia d'este método és més fàcil incorporar la flexibilitat del lligant en la modelació mentres que la complementarietat de forma té que usar uns métodos molt ingeniosos per a incorporar la flexibilitat en els ligandos. Una atra ventaja és que el seu procés és físicament més propenc a lo que succeïx en realitat, quan la proteïna i el lligant s'acosten després del reconeiximent molecular. Un clar inconvenient d'esta tècnica és que es du més temps l'evaluar la pose òptima d'enllaç ya que tenen que explorar un molt ampli ranc d'energia. No obstant, en tècniques basades en reixetes tant com en métodos d'optimisació ràpida han millorat molt estos problemes.