Rata humanisada
Una rata humanisada és una rata que du gens, cèlules, teixits i/o òrguens humans funcionals. Les rates humanisades s'utilisen habitualment com a models animals menuts en l'investigació biològica i meja per a la terapèutica humana.
Una rata humanisada o un model de rata humanisada és aquell que ha segut xenotransplantado en cèlules humanes i/o dissenyat per a expressar productes genètics humans, en la finalitat d'utilisar-ho per a obtindre informació rellevant en el context in viu per a la comprensió de la fisiologia i les patologies específiques del ser humà.[1] Gran part dels nostres coneiximents sobre varis processos biològics humans s'han obtingut a partir de l'estudi de models animals com rosegadors i primats no humans. En particular, els animals menuts, com les rates, són ventajosos en estos estudis pel seu menut tamany, el seu breu cicle reproductiu, el seu fàcil maneig i les similituts genómicas i fisiològiques en els humans; ademés, estos animals també poden modificar-se genèticament en facilitat. No obstant, existixen vàries incongruències d'estos sistemes animals en els humans, especialment pel que fa als components del sistema inmunitario. Per a superar estes llimitacions i aprofitar tot el potencial dels models animals per a permetre als investigadors fer-se una idea clara de la naturalea i la patogénesis de les respostes inmunitario montades contra patógenos específics del ser humà, s'han desenrollat models de rata humanisats. Estos models de rata també s'han convertit en un aspecte integral de l'investigació biomèdica preclínica.[2]
Història
[editar | editar còdic]El descobriment de la rata atímico, comunament conegut com rata nueta, i el del rata SCID varen ser acontenyiments
importants que varen aplanar el camí per als models de rates humanisades. El primer model de rata d'este tipo es va derivar del retrocruzamiento de rates C57BL/Ka i BALB/c, en una mutació de pèrdua de funció en el gen PRKDC. El producte del gen PRKDC és necessari per a resoldre els trencaments de les cadenes de ADN durant el desenroll de les cèlules T i B. La disfunció del gen PRKDC conduïx a una alteració del desenroll dels limfocits T i B que dona lloc a una inmunodeficiencia combinada greu (SCID). A pesar dels esforços realisats en el desenroll d'este model de rata, l'escassa capacitat d'esgall de les cèlules mare hematopoyéticas (HSC) humanes era una llimitació important que exigia un major alvanç en el desenroll de models de rata humanisats.[3] El següent gran pas en el desenroll de models de rata humanisats es va produir en la transferència de la mutació scid a una rata diabètica no obés. Açò va donar lloc a la creació de les rates NOD-scid, que carien de cèlules T, cèlules B i cèlules NK. Este model de rata va permetre un nivell llaugerament superior de reconstitució celular humana. No obstant, un gran alvanç en este camp es va produir en l'introducció del gen mutante del receptor de IL-2 (IL2rg) en el model NOD-scid. Açò va supondre la creació dels models de rates NOD-scid-γcnull (NCG, NSG o NOG) que presentaven una senyalisació defectuosa de les interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21. Els investigadors varen evolucionar este model NSG eliminant els gens RAG1 i RAG2 (gens d'activació de la recombinació), lo que va donar lloc a la versió RAGnull del model NSG, que caria de les principals cèlules del sistema inmunitario, com les cèlules assessines naturals, els limfocits B i els limfocits T, els macròfecs i les cèlules dendríticas, lo que va provocar la major inmunodeficiencia en models de rates fins a la data. La llimitació d'este model era que caria del antígeno leucocitario humà. D'acort en esta llimitació, les cèlules T humanes, en ser empeltades en les rates, no reconeixien les cèlules presentadores de antígeno humanes, lo que provocava un canvie defectuós de classe d'immunoglobulina i una organisació inadequada del teixit linfoide secundari.[4]
Per a sortejar esta llimitació, el següent alvanç es va produir en l'introducció de transgenes que codifiquen per a HLA I i HLA II en el model NSG RAGnull, lo que va permetre construir repertoris de limfocits T humans, aixina com les respectives respostes inmunitario[5]
Tipos
[editar | editar còdic]L'esgall d'una rata inmunodeficiente en cèlules humanes funcionals pot conseguir-se per mig d'injeccions intravenosas de cèlules i teixits humans en la rata. En esta secció es destaquen els distints models de rates humanisades desenrollades en els diferents métodos.
Model Hu-PBL- scid
[editar | editar còdic]Este model es desenrolla per mig de l'injecció intravenosa de PBMC humanes en rates inmunodeficientes. Les cèlules mononucleares de sanc perifèrica que es van a empeltar en el model s'obtenen de donants adults que han donat el seu consentiment. Les ventages associades a este método són que es tracta d'una tècnica comparativament senzilla, que el model tarda relativament menys en establir-se i que el model presenta cèlules T de memòria funcionals.[6] És particularment eficaç per a modelar la malaltia d'esgall contra hoste.[5] El model carix d'esgall de limfocits B i cèlules mieloides. Atres llimitacions d'este model són que només es pot utilisar en experiments a curt determini (<3 mesos) i la possibilitat de que el propi model desenrolle la malaltia empelte contra hoste.[5]
Model Hu-SRC- scid
[editar | editar còdic]Les rates Hu-SRC- scid es desenrollen empeltant cèlules mare hematopoyéticas humanes CD34+ en rates inmunodeficientes. Les cèlules s'obtenen de fege fetal humà, mèdula òssea o de sanc derivada de la cordonera umbilical,[7] i s'empelten per mig d'injecció intravenosa. Les ventages d'este model són que oferix un desenroll multilineal de les cèlules hematopoyéticas, la generació d'un sistema inmunitario naive i, si l'esgall es realisa per mig d'una injecció intrahepática en rates recent naixcudes en les 72 hores següents al naiximent, pot donar lloc a una reconstitució celular humana millorada. No obstant, les llimitacions associades en el model són que pren un mínim de 10 semanes per a que ocórrega la diferenciació celular, alberga nivells baixos de glòbuls rojos humans, leucocits polimorfonucleares i megacariòcits.[5]
Model BLT (mèdula òssea/fege/clave)
[editar | editar còdic]El model BLT està constituït per HSCs humanes, mèdula òssea, fege i clavada. L'esgall es realisa per mig de l'implantació del fege i la clavada baixa la càpsula renal i el transplant de HSC obtingudes del fege fetal. El model BLT té un sistema inmunitario humà complet i totalment funcional en limfocits T restringits per HLA. El model també comprén un sistema de mucoses similar al dels humans. Ademés, entre tots els models, el model BLT és el que presenta el major nivell de reconstitució celular humana[8]
No obstant, ya que requerix una implantació quirúrgica, este model és el més difícil i el que més temps requerix per al seu desenroll. Atres inconvenients associats al model són que representa respostes inmunitario dèbils als xenobióticos, un canvie de classe subóptimo i que pot desenrollar GvHD.[5]
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ “Innovations, challenges, and minimal information for standardization of humanized mice” . EMBO Molecular Medicine 12 (7): i8662. doi:. PMID 32578942.
- ↑ Annual Review of Pathology.12(1)
- 187–215.doi:10.1146/annurev-pathol-052016-100332.
- ↑ “Current advances in humanized mouse models” . Cellular & Molecular Immunology 9 (3): 208–14. doi:. PMID 22327211.
- ↑ “A severe combined immunodeficiency mutation in the mouse” . Nature 301 (5900): 527–30. doi:. PMID 6823332. Bibcode: 1983Natur.301..527B.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis.66(4)
- 245–266.doi:10.1007/s00005-018-0506-x.
- ↑ “The human immune system in hu-PBL-SCID mice” . Immunology Today 16 (11): 529–33. doi:. PMID 7495490.
- ↑ Current Protocols in Immunology.Chapter 15(1)
- Unit 15.21.doi:10.1002/0471142735.im1521s81.
- ↑ Current Opinion in Virology.13
- 75–80.doi:10.1016/j.coviro.2015.05.002.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Ratón humanizado» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.