Human herpesvirus 1

Virus del herpes simple tipo I (Human herpesvirus 1)

El virus del herpes simple (en anglés: Herpes simplex virus 1 and 2 (HSV-1 HSV-2) comprén dos ceps de virus de la família dels herpesvirus que poden causar infeccions en sers humans: El virus herpes simple tipo 1 i el virus herpes simple tipo 2, associats a infeccions de la boca, llavis, cara, genitalés i atres més greus com la meningoencefalitis que en conjunt es denominen herpes simple. La seua infecció és una de les causes més freqüents de ceguera corneal en països desenrollats.

Molts dels que estan infectats mai desenrollen síntomes. Els síntomes, quan ocorren, poden incloure ampolles acuosas en la pell o membranes mucoses de la boca, llavis, nas o genitals. Les lesions sanen en una costra característica de la malaltia herpética. A voltes, els virus causen síntomes lleus o atípics durant els brots. No obstant, també poden causar formes més molestes de herpes simple. Com a virus neurotrópicos i neuroinvasivos, el HSV-1 i -2 persistixen en el cos en ocultar-se del sistema immunològic en els cossos celulars de les neurones.

Despuix de l'infecció inicial o primària, algunes persones infectades experimenten episodis esporàdics de reactivació viral o brots. En un brot, el virus en una cèlula nerviosa s'activa i es transporta a través de la neurona axón a la pell, a on la replicació del virus pot ocórrer i causar noves lesions.

Transmissió

El HSV-1 (Herpes simplex virus 1) i el HSV-2 (Herpes simplex virus 2) es transmeten per contacte en una persona infectada que té reactivacions del virus. El HSV-2 s'elimina periòdicament en el tracto genital humà, casi sempre asintomáticament. La majoria de les transmissions sexuals ocorren durant periodos de derramamiento asintomático. La reactivació asintomática significa que el virus causa síntomes atípics, sotils o difícils de notar que no s'identifiquen com una infecció per herpes activa, per lo que és possible adquirir el virus inclús si no hi ha ampolles o úlceres actives de HSV. En un estudi, les mostres d'hisops genitals diàries varen trobar HSV-2 en una mijana de 12-28 % dels dies entre els que varen tindre un brot, i el 10 % dels dies entre els que varen sofrir una infecció asintomática, i molts d'estos episodis varen ocórrer sense presència de brot ("derramamiento subclínico").

En un atre estudi (ensaig clínic), 73 subjectes varen ser assignats a l'encert per a rebre valaciclovir 1 g al dia o placebo durant 60 dies cada u en un disseny creuat de dos vies. Es va recolectar una mostra diària de l'àrea genital per a la detecció de HSV-2 per mig de la reacció en cadena de la polimerasa, per a comparar l'efecte de valaciclovir versus placebo en la propagació viral asintomática en subjectes seropositivo per a HSV-2 inmunocompetentes sense antecedents d'infecció genital sintomàtica per herpes. L'estudi va trobar que el valaciclovir va reduir significativament l'excreció durant els dies subclínicos en comparació al placebo, mostrant una reducció del 71 %; 84 % dels subjectes no varen tindre derramamiento mentres varen rebre valaciclovir versus 54 % dels subjectes tractats en placebo. Al voltant del 88 % dels pacients tractats en valaciclovir no tenien signes o síntomes reconeguts, en comparació al 77% per al placebo.

Per al HSV-2, l'eliminació subclínica pot representar la major part de la transmissió. Estudis sobre parelles discordantes (un infectat en HSV-2, un no) mostren que la taxa de transmissió és d'aproximadament 5 per 10 000 contactes sexuals. Els síntomes atípics a sovint s'atribuïxen a atres causes, com una infecció per #rent. El HSV-1 a sovint s'adquirix per via oral durant l'infància. També pot ser transmés sexualment, inclós el contacte en saliva, com els besos i el contacte boca a genital (sexe oral). HSV-2 és principalment una infecció de transmissió sexual, pero les taxes d'infeccions genitals pel HSV-1 estan aumentant.

Abdós virus també poden transmetre's verticalment durant el part. No obstant, el risc de transmissió de l'infecció és mínim si la mare no té síntomes o ampolles expostes durant el part. El risc és considerable quan la mare s'infecta en el virus per primera volta al final de l'embaràs.

Els virus del herpes simple poden afectar àrees de la pell expostes al contacte en una persona infectada (encara que donar-li la mà a una persona infectada no transmet esta malaltia). Un eixemple d'açò és el brot herpético, que és una infecció per herpes en els dits. Esta era una afecció comuna dels cirugians dentals abans de l'us rutinari dels guants en realisar el tractament en pacients.

Virología

Estructura viral

Tots els virus del herpes animal compartixen algunes propietats comunes. L'estructura dels virus del herpes consistix en un genoma d'ADN llineal, bicatenario i relativament gran tancat dins d'una gàbia de proteïnes icosaédrica cridada cápside, que està envolta en una bicapa lipídica cridada envoltura. El sobre s'unix a la cápside per mig d'un tegumento. Esta partícula completa és coneguda com el virión. HSV-1 i HSV-2 contenen cada u a lo manco 74 gens (o marcs de llectura oberts, ORF) dins dels seus genomes, encara que l'especulació sobre l'acumulació de gens permet fins a 84 gens de codificació de proteïnes únics per 94 ORFs putativos. Estos gens codifiquen una varietat de proteïnes involucrades en la formació de la cápside, el tegumento i la envoltura del virus, aixina com en el control de la replicació i la inefectivitat del virus. Estos gens i les seues funcions es resumixen en la taula a continuació.

Els genomes de HSV-1 i HSV-2 són complexos i contenen dos regions úniques cridades la regió única llarga (O_L) i la regió única curta (O_S). Dels 74 ORFs coneguts, O_L conté 56 gens virals, mentres que O_S conté només 12. La transcripció de gens de HSV és catalizada per l'ARN polimerasa II de l'hoste infectat. Els primers gens immediats, que codifiquen proteïnes que regulen l'expressió dels gens virals primerencs i tardans, són els primers en expressar-se despuix de l'infecció. A continuació es presenta l'expressió gènica primerenca, per a permetre la #síntesis d'enzimes involucrades en la replicació de l'ADN.i la producció de certes glicoproteína d'envoltura. L'expressió dels gens tardans ocorre al final; este grup de gens codifica predominantment proteïnes que formen la partícula de virión.

Cinc proteïnes de (O_L) formen la cápside viral: UL6, UL18, UL35, UL38 i la principal proteïna de la cápside UL19.

Entrada celular

L'entrada de HSV en una cèlula hoste implica vàries glicoproteína en la superfície de l'unió del virus envolt als seus receptors transmembrana en la superfície celular. Molts d'estos receptors són espentats cap a l'interior per la cèlula, que es creu obri un anell de tres heterodímeros gHgL que estabilisen una conformació compacta de la glicoproteína gB, de modo que brota i perfora la membrana celular. La envoltura que cobrix la partícula del virus després es fusiona en la membrana celular, creant un poro a través del com el contingut de la envoltura viral ingressa a la cèlula hoste.

Archiu:HerpesS1 particulas-virals-naixents.png

Partícules virals naixents (en vert). N= núcleu. Microscopía confocal.

Les etapes seqüencials de l'entrada de HSV són anàlogues a les d'atres virus. Al principi, els receptors complementaris en el virus i la superfície celular acosten les membranes viral i celular. Les interaccions d'estes molècules formen un poro d'entrada estable a través del com els continguts de la envoltura viral s'introduïxen en la cèlula hoste. El virus també pot ser endocitado despuix de l'unió als receptors, i la fusió podria ocórrer en el endosoma. En les micrografías electròniques, s'han vist fusionades els fulls externs de les bicapas lipídicas víriques i celulars; esta hemifusión pot estar en el camí habitual d'entrada o generalment pot ser un estat detingut en més provabilitats de ser capturat que un mecanisme d'entrada transitòria.

En el cas d'un virus del herpes, les interaccions inicials es produïxen quan dos glicoproteína de la envoltura viral cridades glucoproteína C (gC) i la glicoproteína B (gB) s'unixen a una partícula de la superfície celular cridada sulfat de heparán. A continuació, la principal proteïna d'unió al receptor, la glicoproteína D (gD), s'unix específicament a a lo manco un dels tres receptors d'entrada coneguts. Estos receptors celulars inclouen el mediador d'entrada de herpesvirus (HVEM), nectina -1 i sulfat de heparán 3-O sulfatado. Els receptors de nectina generalment produïxen un adheriment cèlula-cèlula, per a proporcionar un fort punt d'unió per al virus a la cèlula hoste. Estes interaccions acosten les superfícies de la membrana a la proximitat mútua i permeten que atres glicoproteína incrustades en la envoltura viral interactuen en atres molècules de la superfície celular. Una volta que s'unix al HVEM, gD canvia la seua conformació i interactua en les glicoproteína virals H (gH) i L (gL), que formen un complex. L'interacció d'estes proteïnes de membrana pot resultar en un estat de hemifusión. L'interacció de gB en el complex gH/gL crea un poro d'entrada per a la cápside viral. gB interactua en els glicosaminoglicanos en la superfície de la cèlula hoste.

L'inoculació genètica

Archiu:Herpes-Simplex-Virus-Danses-with-Amyloid-Precursor-Protein-while-Exiting-the-Cell-posa.0017966.s011.ogv

Partícules.

En acabant de que la cápside viral ingressa a la citoplasma celular, es transporta al núcleu celular. Una volta conectat al núcleu en un poro d'entrada nuclear, la cápside expulsa el seu contingut d'ADN a través del portal de la cápside. El portal de la cápside està format per 12 còpies de la proteïna portal, UL6, dispostes com un anell; Les proteïnes contenen una seqüència d'aminoàcits de cremallera de leucina, que els permet adherir-se entre sí. Cada cápside icosaédrica conté un sol portal, ubicat en un vèrtiç. L'ADN ix de la cápside en un sol segment llineal.

Evasió immune

El HSV evadix el sistema immunològic a través de l'interferència en la presentació del antígeno MHC de classe I en la superfície celular, en bloquejar el transportador associat en el processament del antígeno (TAP) induït per la secreció de ICP-47per HSV. En la cèlula hoste, el TAP transporta péptidos epítopos del antígeno viral digerits des del citosol al retícul endoplásmico, lo que permet que estos epítopos es combinen en molècules de MHC de classe I i es presenten en la superfície de la cèlula. La presentació de epítopos virals en MHC de classe I és un requisit per a l'activació dels limfocits T citotóxicos (CTL), els principals efectors de la resposta immune mediada per cèlules contra les cèlules infectades per virus. ICP-47 evita l'inici d'una resposta de CTL contra HSV, permetent que el virus sobrevixca per un periodo prolongat en el host.

Replicació

Despuix de l'infecció d'una cèlula, es produïx una cascada de proteïnes del virus del herpes, cridades de forma immediata primerenca, primerenca i tardana. L'investigació que utilisa la citometría de fluix en un atre membre de la família del virus del herpes, el herpesvirus associat en el sarcoma de Kaposi, indica la possibilitat d'una etapa lítica adicional, retardada i tardana. Estes etapes de l'infecció lítica, particularment la lítica tardana, són distintes de l'etapa de latencia. En el cas de HSV-1, no es detecten productes proteics durant la latencia, mentres que es detecten durant el cicle lítico.

Les primeres proteïnes transcritas s'utilisen en la regulació de la replicació genètica del virus. En entrar en la cèlula, una proteïna α-TIF s'unix a la partícula viral i ajuda en la transcripció immediata i primerenca. La proteïna de tancament de l'hoste virión (VHS o UL41) és molt important per a la replicació viral. Esta enzima interromp la #síntesis de proteïnes en l'hoste, degrada l'ARNm de l'hoste, ajuda en la replicació viral i regula l'expressió gènica de les proteïnes virals. El genoma viral viaja immediatament al núcleu, pero la proteïna VHS permaneix en la citoplasma.

Les proteïnes tardanes formen la cápside i els receptors en la superfície del virus. El empaquetamiento de les partícules virals, inclós el genoma, el núcleu i la cápside, es produïx en el núcleu de la cèlula. Ací, els concatemers del genoma viral se separen per escissió i es coloquen en cápsides formades. HSV-1 experimenta un procés de envolvimiento primari i secundari. La envoltura primària s'adquirix brotant en la membrana nuclear interna de la cèlula. Açò després es fusiona en la membrana nuclear externa, lliberant una cápside nueta en la citoplasma.

Envoltura final

El virus adquirix la seua envoltura final en brotar en vesícules citoplásmicas. Despuix de l'ensamblage en el núcleu, les nucleocápsides HSV1 es transporten cap a fòra a través del citoplasma cap a la superfície celular, tant en les cèlules epiteliales com en les neurones.

Les cápsida de HSV1 recent sintetisades viagen cap a fòra des del núcleu, ya siga independentment per a ensamblarse en atres components en la perifèria celular, juntes com a partícules envoltes dins d'una segona membrana celular derivada de Golgi o abdós. El virus aprofita la maquinària celular sintètica i de transport i és la base de la patologia celular del HSV1, danyant les cèlules en interferir en este procés celular normal.

Una glucoproteína transmembrana celular, la proteïna precursora amiloide (APP), és un component de partícules virals intracelulars HSV1 aïllades, en ∼1000 còpies de APP per partícula.

L'infecció latent

Els HSV poden persistir en una forma quiescente, pero persistent coneguda com a infecció latent, especialment en els ganglis neurales. HSV-1 tendix a residir en els ganglis del trigémino, mentres que el HSV-2 tendix a residir en els ganglis sacres, pero estes són solament tendències, no un comportament fix. Durant l'infecció latent d'una cèlula, els HSV expressen el ARN de la transcripció associada a la latencia (LAT). La LAT regula el genoma de la cèlula hoste i interferix en els mecanismes naturals de mort celular. En mantindre les cèlules hospedadoras, l'expressió de LAT conserva un reservorio del virus, lo que permet recurrencias periòdiques, generalment sintomàtiques o "brots" característiques de la no latencia. Ya siga que les recurrencias siguen sintomàtiques o no, es produïx la propagació viral per a infectar a un nou hoste. Una proteïna que es troba en les neurones pot unir-se a l'ADN del virus del herpes i regular la latencia. L'ADN del virus del herpes conté un gen per a una proteïna anomenada ICP4, que és un important transactivador dels gens associats en l'infecció lítica en el VHS-1. Els elements que rodegen el gen per a ICP4 s'unixen a una proteïna coneguda com a factor de silenciamiento restringit neuronal de la proteïna neuronal humana (NRSF) o factor de transcripció (REST) de l'element repressor humà. Quan s'unixen als elements de l'ADN viral, es produïx una desacetilación de histona sobre la seqüència del gen ICP4 per a evitar l'inici de la transcripció d'este gen, lo que evita la transcripció d'atres gens virals involucrats en el cicle lítico. Una atra proteïna del HSV revertix l'inhibició de la #síntesis de la proteïna ICP4. La ICP0 disocia la NRSF del gen ICP4 i, per lo tant, evita el silenciamiento de l'ADN viral.

Genoma

El genoma de HSV consta de dos segments únics, denominats long únic (UL) i short únic (US), aixina com repeticions invertides terminals que es troben en els dos extrems d'elles denominades repetició long (RL) i repetició curta (RS). També hi ha elements menors de "redundància de terminal" (α) que es troben en els extrems posteriors de RS. La disposició general és RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α en cada parell de repeticions invertint-se entre sí. Tota la seqüència es encapsula en una repetició directa de terminal. Les parts llargues i curtes tenen els seus propis orígens de replicació, en OriL ubicat entre UL28 i UL30 i OriS ubicat en un parell prop del RS. Ya que els segments L i S es poden ensamblar en qualsevol direcció, es poden invertir lliurement entre sí, formant varis isòmers llineals.

Evolució

Els genomes del herpes simple 1 poden classificar-se en sis clados. Quatre d'estos ocorren en l'est d'Àfrica, un en l'est d'Àsia i un en Europa i Amèrica del Nort. Açò sugerix que el virus pot haver-se originat en Àfrica oriental. El ancestro comú més recent dels ceps euroasiàtics sembla haver evolucionat fa uns 60 000 anys. Els #aïllament de HSV-1 d'Àsia oriental tenen un patró inusual que s'explica millor en l'actualitat per les dos ones de migració responsables de la població de Japó.

Els genomes del herpes simple 2 es poden dividir en dos grups: un està distribuït globalment i l'atre es llimita principalment a l'Àfrica subsahariana. El genotip distribuït globalment ha sofrit quatre #recombinació antigues en herpes simple 1. També es va informar que el HSV-1 i el HSV-2 poden tindre events de recombinació contemporàneus i estables en hostes infectats simultàneament en abdós patógenos. Tots els casos són HSV-2 que adquirixen parts del genoma de HSV-1, que a voltes canvien parts de la seua epítope de antígeno en el procés.

S'ha estimat que la taxa de mutació és 1,38 × 10⁻⁷ substitucions / sitie / any. En el context clínic, les mutacions en el gen de la timidina quinasa o en el gen de l'ADN polimerasa han causat resistència al aciclovir. No obstant, la majoria de les mutacions ocorren en el gen de la timidina quinasa en lloc del gen de l'ADN polimerasa.

Un atre anàlisis ha estimat que la taxa de mutació en el genoma del herpes simple 1 és d'1.82 × 10⁻⁸ substitucions de nucleòtits per lloc per any. Este anàlisis va colocar al ancestro comú més recent d'este virus fa uns 710 000 anys.

El herpes simple 1 i 2 varen divergir fa uns 6 millons d'anys.

Tractament

Els virus del herpes establixen infeccions de per vida (per lo tant, no es poden erradicar del cos). Degut a que el virus és un patógeno estrany, el sistema immunològic d'un cos humà i el seu antígeno especial naturalment disminuïxen el virus.

El tractament generalment involucra medicaments antivirales d'us general que interferixen en la replicació viral, reduïxen la gravetat física de les lesions associades a brots i disminuïxen la possibilitat de transmissió a uns atres. Els estudis de poblacions de pacients vulnerables han indicat que l'us diari de antivirales com aciclovir i valaciclovir pot reduir les taxes de reactivació.

Malaltia d'Alzheimer i unes atres

Es va informar, en 1979, que existix una possible relació entre el HSV-1 i la malaltia d'Alzheimer, en persones en l'alel epsilon4 del gen APOE. El VHS-1 sembla ser particularment amolador per al sistema nerviós i aumenta el risc de desenrollar la malaltia d'Alzheimer. El virus interactua en els components i receptors de les lipoproteína, lo que pot conduir al desenroll de la malaltia d'Alzheimer. Esta investigació identifica els HSV com el patógeno més clarament vinculat a l'establiment de la malaltia d'Alzheimer. Segons un estudi realisat en 1997, sense la presència de l'alel del gen, el VHS-1 no sembla causar cap dany neurològic ni aumentar el risc d'Alzheimer. No obstant, un estudi prospectivo més recent publicat en 2008 en una cohorte de 591 persones va mostrar una diferència estadísticament significativa entre els pacients en anticossos que indiquen una reactivació recent del VHS i aquells sense estos anticossos en l'incidència de la malaltia d'Alzheimer, sense correlació directa en el APOE-epsilon4 alel. L'ensaig tenia una chicoteta mostra de pacients que no tenien l'anticòs a l'inici de l'estudi, per lo que els resultats deuen considerar-se altament incerts. En 2011, els científics de l'Universitat de Mánchester varen demostrar que el tractament de les cèlules infectades en HSV1 en agents antivirales disminuïa l'acumulació de β-amiloide i proteïna tau, i també disminuïa la replicació del HSV-1.

Un estudi retrospectiu realisat en 2018 en Taiwan en 33 000 pacients va trobar que l'infecció en el virus herpes simplex va incrementar el risc de demència 2,56 voltes (IC 95%: 2,3-2,8) en pacients que no varen rebre medicaments anti-herpéticos (2,6 voltes per a infeccions per HSV-1 i 2,0 voltes per a infeccions per HSV-2). No obstant, els pacients infectats per HSV que estaven rebent medicaments anti-herpéticos (aciclovir, famciclovir, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, tromantadina, valaciclovir o valganciclovir) no varen mostrar un risc elevat de demència en comparació als pacients no infectats en el VHS.

En 2019 dos estudis evaluen els problemes associats a atres malalties i problemes de suïcidi.

Bibliografia

• Medical Microbiology. 4.ª edició. Baron S, editor. Galveston (Texas); 1996.
• Human Herpesviruses. Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Ann Arvin, Gabriella Campadelli-Fiume, Edward Mocarski, Patrick S. Moore, Bernard Roizman, Richard Whitley i Koichi Yamanishi. Cambridge; 2007. ISBN-13: 978-0-521-82714-0

Enllaços externs

• Resum de les interaccions del herpes simple hoste i el patógeno