Event molecular d'iniciació
El event molecular d'iniciació, conegut per la sigla MIE, en anglés Molecular Iniciating Event, és l'interacció inicial entre una molècula i una biomolécula o biosistema, normalment relacionat en una seqüència de mecanismes adversos (Adverse Outcome Pathway, AOP).
De manera que, el AOP podria ser definit com una seqüència d'events, des de l'exposició d'un individu a un tòxic, fins al desenroll de l'efecte advers. En este procés, l'interacció clau inicial és l'Event Molecular d'Iniciació (MIE).[1]
Com a primer event clau (Key Event; KE) en un AOP, l'Event Molecular d'Iniciació (MIE) té un paper clau en l'enteniment de la toxicitat d'un compost químic, tant en humans com en animals. Per tant, el MIE, és aplicable tant en salut humana com en l'evaluació del risc, i s'espera que alguns dels KEs siguen compartits entre espècies.[2]
Història
[editar | editar còdic]Fins a 2012
[editar | editar còdic]La primera menció d'un Event Molecular d'Iniciació (MIE) data de l'any 2006. Schultz et al. varen identificar MIÉs en el context d'interaccions covalente de electrófilos dèbils i molècules biològiques. Esta categoria d'interaccions varen ser usades com a base en la Modelació Mecànica Qualitativa (Qualitative Mechanistic Modeling; QMM), basat en relacionar els efectes tòxics en les propietats fisicoquímica per a un cas específic. Estos models QMMs prodían ser considerats els precursors dels MIÉs.
En l'any 2010, Ankley et al. descriuen per primera volta la seqüència de mecanismes adversos (Adverse Outcome Pathway; AOP); es presenta com un model conceptual, destacant les relacions entre el MIE i el resultat advers a nivell d'organisació biològica, rellevant per a l'evaluació del risc. Alguns eixemples d'events clau (KE), a lo llarc de el AOP, varen ser l'interacció receptor-lligant, l'unió a el ADN i l'oxidació de proteïnes. Ademés, es varen presentar atres eixemples en el camp de l'ecotoxicología, com la toxicitat per fotoactivación o activació del receptor estrogénico.
Anys més tart, en 2012, l'Organisació per a la Cooperació Econòmica i el Desenroll (Economic Co-operation and Development; OECD) participa en un pas clau en la descripció de el AOP (i els térmens compresos en ella), efiniéndolo com: “una seqüència llineal d'events, des de l'exposició d'un individu a una substància química, a través d'un enteniment de l'efecte advers (tòxic) a nivell individual (referint-se a salut humana) o a nivell poblacional (en ecotoxicología)” 2
2013
[editar | editar còdic]En enguany entra en vigor en Europa la sèptima esmena de la directiva sobre cosmètics 76/7678/EEC, i la seua consegüent regulació 1223/2009, prohibint els experiments animals en proves d'ingredients cosmètics. D'esta forma s'inicia la transició d'una toxicologia en la que dominen els métodos in viu a una atra en la que s'accepten alternatives no animals com a métodos in vitro, in silico i in chemico.
També en 2013, LaLone et al. exponen una ferramenta quantitativa per a extrapolar els MIÉs entre espècies, basada en aproximacions bioinformáticas i en el coneiximent de la biologia de la diana. Se soluciona aixina un tema clau com era l'extrapolació de senyes entre espècies durant l'evaluació del risc.
A finals d'enguany es desenrolla de forma completa la primera seqüència d'efectes adversos (AOP); la sensibilitat de la pell.3[3]
2014
[editar | editar còdic]En 2014 es llança la primera versió de AOP Wiki; un recurs dissenyat per a que els científics toxicólogos pogueren compartir coneiximents relacionats en el AOP, en un format apropiat i en un fòrum obert.
Al mateix temps Leist et al. remarquen que l'alt cost dels experiments en animals deixa molts químics sense evaluar, mentres que mescles ni tan sols solien ser evaluades. En conseqüència es propon una nova visió, en la que químics i mescles són evaluats en primer lloc per mig de métodos in silico i in vitro, solament utilisant-se experimentació animal en el cas de no aplegar a resultats concloents.
Finalment, tots els estudis monogràfics portats a terme servixen per a unificar la definició de MIE. 2 Fins a llavors les definicions de MIE variaven depenent del camp d'estudi, i això generava problemes a l'hora de portar a terme una caracterisació i classificació.[4]
En l'informe de Futurtox II publicat en 2015, s'establix que un únic MIE pot donar lloc a varis AOP, i que un efecte advers pot estar associat a varis MIÉs. En ell fan referència a les evaluacions de risc dels metals, les quals plantegen una série de qüestions diferents de les dels productes químics orgànics.
Von Stackelberg et al. varen utilisar un enfocament AOP per a analisar la neurodegeneración causada per l'exposició dels sers humans a metals, específicament plom, arsènic, cadmi i manganeso. Este AOP va vincular l'activació de la quinasa regulada per activació extracelular, provocada pels metals, a un aument en els nivells de ions de calcio celular i trastorns neurològics, incloent dèficits en l'aprenentage i la cognició. És important que els enfocaments MIE i AOP puguen utilisar-se en estes diferents situacions per a aumentar el seu impacte en toxicologia.
Estos enfocaments primerencs cap a les ferramentes MIE no estan dissenyats per a reemplaçar els ensajos in vitro o ser un model complet in silico, sino més be per a proporcionar un anàlisis ràpit i una metodologia de priorisació per a ajudar en l'evaluació de riscs.2
Impacte en la toxicologia predictiva
[editar | editar còdic]Les propietats químiques de la molècula són les responsables de la especificidad dels MIÉs. Per tant, és important conéixer la base química de el MIE per al desenroll de métodos predictius de toxicologia humana i ambiental, sent els MIÉs considerats un objectiu adequat per a estudis de Relació Quantitativa Estructura-Activitat; (Q)SAR.
S'han agrupat les substàncies químiques segons la seua toxicitat basant-se en l'unió a receptors, un tipo particular de MIE. Si el receptor té un sol mecanisme d'unió, i per tant s'associa en un únic MIE, es pot predir en molta seguritat la seua (Q)SAR. No obstant, si el receptor està associat a varis MIÉs, la predicció de la seua (Q)SAR no serà efectiva.
L'enfocament basat en MIE pot ajudar al desenroll de métodos in silico i in vitro a través de la comprensió mecànica de cóm funcionen els ensajos i l'informació que nos aporten, tenint també els (Q)SAR un paper rellevant en la toxicologia in silico. Els (Q)SARs han segut desenrollats com a ferramentes útils en la predicció de toxicologia aquàtica aguda i en la classificació dels tòxics aquàtics quan es disponen de pocs o cap senya empírica. Ademés, ya es dispon de ferramentes basades en (Q)SAR, que permeten la predicció de metabòlits formats a partir d'una estructura química original, tals com Meteor i Metaprint 2D. Actualment, estes ferramentes estan sent utilisades en la toxicologia humana, en els camps de mutagenicidad i carcinogenicidad. 2
La hepatotoxicidad és el principal motiu de retirada d'un medicament, i les seues causes pot ser estudiades a través dels MIÉs. A sovint és atribuïda a la producció de metabòlits reactius en el fege. Un dels MIE vinculats a estos metabòlits produïts, consistix en l'unió covalente dels metabòlits a les macromolécula. Per lo tant, si un compost pot transformar-se en metabòlits electrofílicos té el potencial de causar hepatotoxicidad. I si un compost que produïx metabòlits reactius, causa hepatotoxicidad, dependrà d'atres factors com la dosis. En botar de el MIE (unió electrofílica) al punt final (hepatotoxicidad) és important comparar el compost en estudi en atres composts estructuralment similars que s'administren en un home similar i a una dosis similar. Esta comparació pot fer-se utilisant la tècnica de llectura creuada. Per lo tant, quan es dissenyen composts, és beneficiós tractar d'evitar les fraccions que són (pro)electrofílicas i per lo tant eliminar la possibilitat de composts que causen estos mecanismes tòxics.
El estrés oxidativo s'ha vinculat en casi tots els punts finals de toxicitat que impliquen la mort celular i es creu que és la causa principal del procés d'envelliment. A sovint es discutix com un MIE competidor/complementari quan es tracta d'establir qué MIE(s) són responsables de qualsevol punt final de toxicitat donat. La provabilitat és que l'estrés oxidativo sempre ocorrerà quan l'entorn homeostático de la cèlula s'interromp. Si l'estrés oxidativo és la causa primària d'un resultat tòxic o només un factor contribuent és molt difícil, si no impossible d'establir. Per lo tant, els composts que poden promoure l'estrés oxidativo a sovint s'eviten en el desenroll de fàrmacs. 3
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ E.H. Allen T, M. Goodman J, Gutsell S, J. Russel P. Quantitative Predictions for Molecular Initiating Events using 3D Quantitative Structure-Activity Relationships. (2019) Chem. Res. Toxicol https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.9b00136
- ↑ E.H. Allen T, M. Goodman J, Gutsell S, J. Russel P. A History of the Molecular Iniciating Event; eds (2016) .Chem. Res. Toxicol, [Internet] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.6b00341
- ↑ Claire M Ellison, Steven J Enoch & Mark TD Cronin, A review of the use of in silico methods to predict the chemistry of molecular initiating events related to drug toxicity [Internet] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.6b00341
- ↑ E.H. Allen T, M. Goodman J, Gutsell S, J. Russel P., Defining Molecular Initiating Events in the Adverse Outcome Pathway Framework for Risk Assessment, 27, 12, 2100-2112, 2014, 5/11/2019, 2015[Internet] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/tx500345j
- Este artícul conté una traducció derivada de «Evento molecular de iniciación» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.