Cronotoxicidad
La cronotoxicidad és la sensibilitat o resistència que presenta un organisme viu a una agressió per una substància química, de forma periòdica i previsible en funció del temps, també pot descriure's com les variacions en la toxicitat d'un medicament en funció de l'hora del dia a la que s'administra. La ciència que s'encarrega de l'estudi de la cronotoxicidad és la cronotoxicología, estretament lligada a la cronobiología, ya que abdós s'han desenrollat al mateix temps gràcies als treballs de Franz Halberg (1919-2013).[1]
La cronotoxicidad és important perque molts dels factors que modifiquen la toxicitat guarden relació en el temps, ya que experimenten oscilacions periòdiques que es reflectixen en la toxicitat. Els sistemes fisiològics presenten variacions temporals en la seua estructura i funció, és dir, presenten ritmes biològics o ritmes fisiològics. Estes variacions fan que els efectes de xenobióticos varien segons el temps (hora del dia, época de l'any, etc.), donant lloc a canvis temps-depenents. Els ritmes fisiològics normalment estan sincronisats als cicles dia-nit, existint una capacitat d'adaptar-se si eixos ritmes es modifiquen.
Existix un ritme circadiano de toxicitat o de resistència de cada orgue als efectes adversos dels fàrmacs. Este concepte és important, quan s'utilisen fàrmacs molt tòxics, per a optimisar l'efectivitat del fàrmac minimisant la seua toxicitat.[2][3][4] S'han estudiat perfils de cronotoxicidad de molts xenobióticos, com els antibiòtics, els analgésicos opioides i no opioides, els depresores de el SNC, diuréticos, inhibidors de la ECA, insecticida, antineoplásicos, inmunosupresores, etc. L'aplicació dels principis de la cronotoxicidad i de les variacions dels efectes dels fàrmacs segons els ritmes biològics ha donat lloc a la cronoterapia, tècnica destinada a disminuir els efectes adversos dels fàrmacs i a aumentar la seua eficàcia tenint en conte la seua variabilitat segons el temps.
Factors que influïxen en la cronotoxicidad
[editar | editar còdic]La cronotoxicidad va a dependre dels processos farmacocinéticos o toxicocinéticos que sofrixen els fàrmacs i xenobióticos en l'organisme, ya que dits processos també van a estar influenciats per ritmes circadianos.
La secreció gàstrica, la motilidad intestinal, la permeabilidad de les membranes, el nivell de proteïnes plasmáticas, el fluix sanguíneu, l'activitat dels enzimes hepàtics, el pH urinari i l'activitat renal tenen activitat distinta en funció de l'hora del dia. Aixina, per eixemple, les proteïnes plasmáticas el presenten nivells màxims a les 16 hores i mínims de matinada, i estes variacions circadianas afectaran a fàrmacs com l'àcit valproico, carbamazepina, fenitoina, diazepam, lidocaína, prednisona o cisplatino,[5] que s'unixen a proteïnes plasmáticas de forma significativa, de manera que en els moments en els que hi ha menors nivells de proteïnes plasmáticas, hi haurà major cantitat de fàrmac lliure i major provabilitat de que es produïxquen efectes tòxics.
L'existència de ritmes metabòlics que varien de forma circadiana és un dels mecanismes fonamentals de cronotoxicidad. Molts sistemes enzimàtics presenten ritmes circadianos d'activitat, com l'oxidació o les reaccions de la Fase II del metabolisme; per eixemple, la glucuronoconjugación és més intensa durant el dia mentres que la sulfoconjugación es desenrolla, sobretot, en el periodo de repòs.[6] Relacionat en l'activitat circadiana del metabolisme hepàtic, se sap que la duració del somi induït pel hexobarbital és inversamente proporcional a la biotransformación d'esta substància a nivell hepàtic.[3]
L'eliminació dels medicaments dependrà, ademés de les seues característiques físicoquímicas, de les funcions renals (fluix renal, filtració, reabsorción, etc.), que estan més elevades en fase d'activitat. El pH urinari és màxim a migdia i mínim de nit en lo que s'afectarà l'eliminació dels fàrmacs ionizables, com és el cas dels alcaloide o els antidepressius tricíclicos, que són bases dèbils, o dels àcits tipo sulfamidas o salicilatos.[7] D'esta forma els salicilatos, que seguixen un ritme d'eliminació circadiano, es excretan més ràpidament quan es pren a les 19 hores, ya que l'orina és més bàsica,[8] presentant millor tolerància digestiva de nit que de matí. Lo mateixa ocorre en l'excreció d'anfetaminas, substàncies de naturalea bàsiques, que serà major de matí, quan el pH urinari és més àcit. Sobre el fluix renal, va a ser important en l'eliminació de fàrmacs com el propranolol, antagonista β-adrenérgico la depuració del qual depén en gran mida del grau de circulació.[3]
Ademés, és necessari interpretar les variacions temporals de la resposta a un fàrmac o xenobiótico en térmens farmacodinámicos i toxicodinámicos degudes a les variacions temporals en la susceptibilitat un organisme, puix els teixits i òrguens diana presenten distinta susceptibilitat a lo llarc del dia. Estes variacions van a estar lligades al número o afinitat de receptors, de canals, transportadors o enzimes o a variacions temporals rítmiques en les concentracions de les substàncies o ligandos endógenos en les que un fàrmac interactua, com les hormonas, els neurotransmisores, els mediadors, els moduladors o els segons mensagers, etc. Aixina, s'ha determinat que existixen ritmes circadianos en la reactivitat del múscul pla bronquial en resposta a l'acetilcolina, als agonistas beta-adrenérgicos i a atres agents aplicats en forma d'aerosol, en la reacció eritematosa de la pell a l'injecció intradérmica d'histamina o en la sensibilitat a les lesions de la mucosa gàstrica induïda per l'ingestió de dosis moderades d'àcit acetilsalicílico (existix major sensibilitat a l'aspirina de matí que quan s'administra de nit).[3]
Cronotoxicidad aplicada en oncología
[editar | editar còdic]Els antineoplásicos són fàrmacs molt tòxics, per lo que aplicant els principis de la cronotoxicidad es pot reduir la seua toxicitat i aumentar la seua eficàcia. Per això, en el camp de l'oncología és a on més s'ha ensajat la cronotoxicidad per l'elevada toxicitat i la especificidad de cicle de moltes dels tractaments quimioterápicos i radioterápicos amprats.
Cronotoxicidad en quimioteràpia
[editar | editar còdic]Cisplatino
[editar | editar còdic]El cisplatino s'unix irreversiblemente a proteïnes plasmáticas, que estan a la seua volta afectades per variacions circadianas a lo llarc del dia; açò va a afectar a la concentració plasmática de fàrmac lliure i, per lo tant, a la seua toxicitat. La toxicitat que presenta cisplatino és menor al final del matí i començ de la vesprada. Ademés, l'incidència d'efectes adversos (parestèsia, neutropenia i bossades) és menor en els pacients que havien rebut perfusión circadiana. La toxicitat tubular és major quan el fàrmac s'administra durant la fase del cicle circadiano associat a concentracions més elevades de cisplatino.
Estudis realisats en el tractament de càncer d'ovari en cisplatino han demostrat que la toxicitat era major en els pacients que havien rebut a dosis a les 18 hores, requerint una disminució de la dosis. Pel contrari, va haver menys toxicitat quan es va administrar de matí.[9]
5-Fluorouracilo
[editar | editar còdic]Diversos estudis han comparat resultats entre l'administració contínua tradicional (sense variació del ritme de perfusión) de fluorodeoxiuridina front a l'administració de la mateixa en funció dels ritmes circadianos. Els resultats varen mostrar una menor incidència de toxicitat en l'administració fraccionada, sent esta menys intensa i d'aparició més tardana.[5]
De la mateixa manera, s'ha observat que l'utilisació d'infusions circadianas de 5-fluorouracilo (5-FU) permetia l'administració de dosis més elevades de fàrmac que en la perfusión contínua. Ademés, el 5-FU presenta mínima toxicitat digestiva en la segona mitat de la fase d'activitat. Per una atra part, el 5-FU es metaboliza tant a nivell hepàtic com extrahepático, lo que va a determinar la seua activitat. Este procés està regulat, per una part, per l'activitat enzimàtica de la dihidropirimidina-dehidrogenasa i, per una atra, per l'activitat d'atres tres enzimes la timidina-kinasa, la orato-fosforibosiltransferasa i la uridina-fosforilasa, influenciades totes elles per ritmes circadianos.[10] S'ha comprovat l'existència d'una relació inversa en l'activitat d'estes 3 enzimes en l'activitat de dihidropirimidina deshidrogenasa. Estes variacions temps-depenents en el metabolisme de 5-FU podrien explicar la seua toxicitat.[11]
Diversos estudis han demostrat que l'us racional de l'administració cronomodulada de 5-FU en el tractament del càncer de pàncrees ha conseguit disminuir els efectes adversos i aumentar la tolerància, mantenint l'eficàcia del tractament.[9]
Antraciclinas
[editar | editar còdic]Sobre l'utilisació de antraciclinas, també presenten variacions circadianas. L'administració de doxorrubicina de matí dona lloc a un descens moderat en el reconte sanguíneu; no obstant, si s'administra per la vesprada, el reconte sanguíneu és molt menor, tardant més temps en recuperar els nivells inicials. De la mateixa manera, l'administració matinal de doxorrubicina evita l'aparició de neurotoxicidad, que és palesa quan s'administra per la vesprada. Sobre la toxicitat medular, l'incidència és major en administrar doxorrubicina per la vesprada, lo que requerix disminuir la dosis. Ademés, la doxorrubicina presenta major tolerància renal si s'administra de matí.[5]
Les antraciclinas, com adriamicina, presenten mínima toxicitat cardíaca en el començ de la fase d'activitat, és dir, de matí. Estudis en pirarrubicina en el tractament de càncer d'ovari han demostrat una major activitat antitumoral en una millora significativa del perfil de toxicitat quan l'administració es realisa de matí enjorn que de nit.
Metotrexato
[editar | editar còdic]Metotrexato presenta màxima eliminació, i menor toxicitat, a mitat del periodo d'obscuritat, i mínima eliminació en el temps d'allumenament.[8] Estudis en pacients en leucèmia linfoblástica tractats en 6-mercaptopurina diària, metrotrexato semanal i vincristina més prednisona mensualment administrats per la vesprada varen mostrar un major temps sense recidivas que aquells que varen rebre el mateix tractament de matí. Açò es deu a que metrotrexato i 6-mercaptopurina presenten un menor aclaramiento plasmático durant la nit.[6][12]
Atres antineoplásicos
[editar | editar còdic]Atres antineoplasiscos, com arabinosil-citosina, etopósido o melfalan, presenten mínima mielotoxicidad en la segona mitat de la fase de repòs (nit o periodo d'obscuritat).
En la taula es mostra la cronotoxicidad d'alguns fàrmacs antineoplásicos, segons la fase de repòs (nit o periodo d'obscuritat) i la fase d'activitat (dia o periodo d'allumenament):
| Fase d'activitat | Fase d'activitat | Fase de repòs | Fase de repòs |
|---|---|---|---|
| Primera mitat | Segona mitat | Primera Mitat | Segona mitat |
| Cor | Digestiu, renyó | Mèdula òssea | |
| Adriamicina | 5-FU, Cisplatino | 5-FU, Arbinosil-citosina,
Adriamicina, Etoposido, Mefelán |
Cronotoxicidad de la radioteràpia
[editar | editar còdic]Diversos estudis en models experimentals sobre la cronotoxicidad de l'exposició a la radiació ionisant han mostrat una resposta complexa a la radiació, mostrant una major toxicitat en la mèdula òssea, el tracto gastrointestinal i la pell durant el periodo d'activitat (llum) front al periodo de descans (obscuritat).[9] També s'ha vist que açò podria estar relacionat en les variacions de la temperatura corporal. No obstant, a pesar dels estudis experimentals, no han tingut gran aplicació en la pràctica clínica.
Conclusió
[editar | editar còdic]Tots els resultats obtinguts en estudis preclínicos en animals i en estudis clínics en humans han demostrat que hi ha una estructura de temps circadiano en el seu comportament biològic que influencia la carcionogénesis i la cinètica celular dels teixits normals i cancerosos. Ademés, s'ha evidenciat les diferències farmacocinéticas i referent a la toxicitat dels agents citotóxicos en funció del temps d'administració.[9]
En conclusió, l'administració de la quimioteràpia en un interval de temps determinat origina una menor toxicitat i una teràpia més segura. No obstant, no existix una hora òptima per a l'administració de la quimioteràpia, ya que cada antineoplásico posseïx una hora òptima d'administració depenent de molts factors regits per ritmes circadianos. La menor incidència d'efectes adversos, acompanyada de la possibilitat d'incrementar la dosis per mig de la cronotoxicidad, determina la necessitat de realisar més ensajos clínics per a establir si l'administració circadiana implica una major efectivitat del tractament i major supervivència. La presència de menys efectes adversos influirà, no solament en la calitat de vida del pacient, sino també en la predisposició del pacient a rebre successius cicles de quimioteràpia. No obstant, l'administració de la quimioteràpia segons els ritmes circadianos és difícil, ya que es necessiten sistemes especials d'administració i personal especialisat.
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ Obitulario: Halberg.
- ↑ Tamosiunas, G.; Toledo, M. La cronofarmacología: un nou aspecte a considerar en la variabilitat de la resposta terapèutica. Archiu de Medicina Interna, Vol. 32, Nº4, 2010. https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2008/un082h.pdf
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Campos Sepúlveda, A.; Antonio Moreno Ruiz, L.; Mendoza Patiño, N. Cronofarmacología: variacions temporals en la resposta a medicaments. Faculteu Medicina UNAM Vol. 51 Nº. 2, 2008. 70-74 https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2008/un082h.pdf
- ↑ Betés de Bou, M. Cronofarmacología clínica: principis i aplicacions terapèutiques. Medicina Clínica, Vol. 102. Nº 4, 1994. 150-155
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Casamitjana, N. Cronofarmacología. Medicaments i servicis professionals, giner 2010; 58-68
- ↑ 6,0 6,1 Ferriols Lisart, F.; Ferriols Lisart, R. Cronofarmacoterapia Oncològica. Servici de Farmàcia, Hospital Clínic Universitari, Valéncia. Vol. 22 Nº 5, 1998. 261-264 https://www.sefh.es/revistas/vol22/n5/2205261.PDF
- ↑ Martínez-Carpio, P.; Cronominas, A. Introducció general a la cronobiología clínica i a la manipulació terapèutica dels ritmes biològics. Medicina clínia, 2004. Vol. 123, nº6; págs. 230-235 http://zl.elsevier.es/es/revista/medicina-clinica-2/articule/introduccion-general-cronobiologia-clinica-manipulacion-13064420
- ↑ 8,0 8,1 Repetto Jiménez, M.; Repetto Kuhn, G. (2009). Toxicologia Fonamental. Díaz de Sants, 4ª Edició. 341-364
- ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 Caeiro Muñoz, M.; Mojón Ojea, A. i cols. Cronobiología i càncer. Oncología, 2004. Vol. 27, nº 5, págs. 279-288 http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004000500002&script=sci_arttext
- ↑ Tuchman, M.; Stockeler, J.; Kiang, D. et al. Familiar pyrimidinemia and pyrimidinuria associated with severe fluorouracil toxicity. The New England Journal of Medicina, 1985. Vol. 313, págs. 245-249
- ↑ Zhang, R.; Lu, Z.; Lin, T. et al. Relationship between circadian dependent toxicity of 5-fluorodeoxyuridine and circadian rhythms of pyrimidine enxymes: possible relevance to fluoropyrimidine chemotherapy. Cancer Research, 1993. Vol. 53, págs. 2816-2822
- ↑ Rivard, G.; Infant-Rivard, C.; Hoyoux, C. et al. Maintenance chemoteraphy for chilhodd acute lymphoblastic leukemia: better in the evening. Lancet 1985; 1264-1266
- Este artícul conté una traducció derivada de «Cronotoxicidad» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.