Anàlisis del control metabòlic

L'anàlisis del control metabòlic (ACM o MCA en anglés) o Teoria del Control Metabòlic (TCM o MCT en anglés) és un desenroll matemàtic per a la descripció de vies metabòliques, de senyalisació i genètiques. ACM quantifica cóm les variables, cóm els fluix o les concentracions de metabòlits, depenen dels paràmetros de la ret en que està immersa. En particular, és capaç de descriure cóm les propietats que depenen de la ret (descrits pels coeficients de control) depenen de les propietats locals (descrits pels coeficients d'elasticitat) [Kacser & Burns 1973; Heinrich & Rapoport 1974; Kacser 1983; Fell & Sauro 1985. Per lo tant, en estudis de el ACM s'estudia el control relatiu eixercit per cada u dels passos (reaccions enzimàtiques) en les variables del sistema (fluix i les concentracions de metabòlits). Este control es medix per mig de l'aplicació d'un destorbament mentres es medix o estudia l'efecte en la variable d'interés en acabant de que el sistema ha alcançat un nou estat estacionario.

El problema invers, és dir el càlcul dels coeficients d'elasticitat com a funció dels coeficients de control, ha segut també estudiat com a part d'una disciplina denominada Disseny del Control Metabòlic (DCM) [Acerenza 1993]. Este tipo de disciplines (tant el ACM com el DCM) estan immersos en la disciplina denominada biologia de sistemes.

___MATH_0___

El coeficient d'elasticitat: és un constructo matemàtic adimensional que quantifica la capacitat de resposta d'una reacció enzimàtica a canvis en un paràmetro (i.g. concentració de substrat, producte, efectors, temperatura, etc.) mentres els demés paràmetros permaneixen constants. Operativamente es definix com el cocient entre el canvi relatiu en la velocitat enzimàtica (v) i el canvi relatiu en el paràmetro (P). El valor del coeficient d'elasticitat nos proporciona, per lo tant, una idea de la capacitat de resposta d'una reacció enzimàtica al canvi en un determinat paràmetro. De manera més explícita, un valor alt nos diu que el sistema posseïx una major sensibilitat i una baixa sensibilitat en cas contrari.

El coeficient de control: medix el canvi relatiu en estat estacionario en un sistema variable (i.g. fluix o concentracions) en resposta a un canvi relatiu en un paràmetro (i.g. activitat enzimàtica). Els dos principals coeficients de control són els de fluix i concentració. És fàcil demostrar que existix una relació entre el coeficient d'elasticitat, el coeficient de control i el coeficient de resposta. Els coeficients de resposta nos diuen qué tan sensible és un fluix o la concentració d'un metabòlit a canvis d'un efector de caràcter extern (I) i es definix com el cocient entre el canvi relatiu en el fluix (o concentració de metabòlit) i el canvi relatiu del paràmetro extern.

___MATH_1___

Un dels resultats fonamentals de el ACM són els cridats teorema de sumación (Kacser & Burns, 1979). Estes teoremes demostren que el control és, en principi, compartit per totes les reaccions en el sistema. Quan el coeficient de control sobre una reacció canvia, a lo manco el valor d'un atre coeficient de control deu canviar per a compensar eixe canvi. Matemàticament estes teoremes mostra que la suma dels coeficients de control per a un fluix determinat sumen un i per a un metabòlit zero.

Es definix com a reacció (o enzima) limitante, a aquella reacció (enzima) el coeficient de la qual de control de fluix és igual a l'unitat. Trobar l'enzima limitante d'una via implica trobar aquella enzima o pas que controla tota la via convertint-la en un objectiu ideal per a l'aument del seu fluix.

Les teoremes de sumación indiquen algunes dificultats a l'hora de dissenyar un fàrmac que altere alguna variable metabòlica, ya que en principi, impliquen un repartiment del control. El coeficient de control de fluix mig és l'invers de la cantitat de reaccions del sistema lo que sugerix que, per a sistemes grans, la major part dels coeficients de control de fluix seran menuts. Una droga actuant sobre una reacció elegida a l'encert, tindrà baixa provabilitat de produir un efecte marcat sobre el fluix d'interés. Per la normalment baixa sensibilitat del fluix al canvi en les velocitats, per a l'aument d'un fluix, podria ser necessari l'aument simultàneu de més d'una activitat enzimàtica. Este tipo de modulació múltiple és la que es troba en la base del método universal (Kacser & Acerenza, 1993).

Un efector extern canviarà les concentracions i els fluix del sistema. Els seus efectes estan caracterisats per un conjunt de coeficients de control, denominats coeficients de resposta, que descriuen el canvi relatiu en una variable del sistema causat per un canvi infinitesimal relatiu en l'efector. Primerament, considerem que l'efector extern, A, afecta únicament una de les enzimes del sistema, Ei, que cataliza la reacció vaig vore. Llavors vaig vore tindrà una elasticitat eviA, distinta de zero. Esta velocitat tindrà un cert control sobre certa variable del sistema d'interés com per eixemple, Jk, caracterisat pel coeficient de control corresponent: CJkvi. L'efecte que produïx A sobre la variable del sistema Jk pot ser calculat com el producte d'abdós coeficients i es denomina coeficient de resposta parcial (Kholodenko B. , 1988):

___MATH_2___

Kacser en 1973 definix el coeficient de resposta d'una variable Jk, del sistema a un paràmetro extern, A i ho nota:

___MATH_3___

Solament en el cas en que A afecte a una sola reacció es complix que:

___MATH_4___

En el cas en a on l'efector altere vàries reaccions, és demostrat per Kholodenko en 1988, que el coeficient de resposta a un paràmetro extern és igual al promig ponderat dels coeficients d'elasticitat sobre l'efector, a on els factors de ponderació són els coeficients de control de les corresponents enzimes:

___MATH_5___

cal remarcar, que este tipo d'anàlisis solament s'aplica a sistemes en estat estacionario en a on ocorren canvis infinitesimals o molt menuts (casos tal volta no aplicables en estudiar per eixemple els efectes d'una hormona o el “encés i apagat” d'un gen). No obstant, certs desenrolls teòrics han acurtat esta brecha existent entre la teoria tradicional i les seues extensions a grans canvis i règims no estacionarios. Per teoria per a grans canvis vore: (Acerenza, 2000; Acerenza & Ortega, 2007; Ainscow & Brand, 1999d; Ortega & Acerenza, 2002; Small & Kacser, 1993a) (1993b) i per a sistemes alluntats de l'estat estacionario o temps depenents (Acerenza, Sauro, & Kacser, 1989; Cascante, Torres, Franco, Meléndez-Hevia, & Canella, 1991; Cascante, Meléndez-Hevia, Kholodenko, Scicilias, & Kacser, 1995; Heinrich & Reder, 1991; Meléndez-Hevia, Torres, Sicília, & Kacser, 1990; Reijenga, Westerhoff, & Snoep, 2002)

Coeficient de regulació particional

En general, quan sobre un sistema s'eixercix un canvi en un paràmetro, este canvi generarà una série de canvis a lo llarc de les distintes vies que terminaren repercutint sobre les distintes variables del sistema (fluix, concentracions d'intermediaris). En particular, si nos enfoquem sobre un pas, el canvi produït sobre este, pot ser disecado i separat en les contribucions que es produïxquen a causa de l'efecte que tinga cada u dels intermediaris metabòlics del sistema sobre ell. En este sentit, el coeficient de regulació particional (Sauro, 1990) o elasticitat condicional (Holzhutter, Jacobasch, & Bisdorff, 1985) nos diu que contribució ha tingut cada component sobre el canvi net que s'ha produït. D'esta manera, les concentracions a les que este pas siga sensible tindran un coeficient de regulació particional distint de zero, i un valor igual a zero, per a aquelles concentracions que no estiguen afectant el pas en estudi.

El coeficient de regulació particional sobre el fluix Jj per Si quan es modifica vk es definix com el producte entre tres factors: el coeficient d'elasticitat de vk sobre Si, el coeficient de control de Si sobre vk i l'invers del coeficient de control del fluix Jj sobre la velocitat vk:

___MATH_6___

Sauro en el seu artícul de 1990, demostra que la suma dels coeficients de regulació particional deu ser igual a un, o lo que és igual:

___MATH_7___

Esta equació permet discernir en un anàlisis en coeficients de regulació particional obtinguts experimentalment, si estan considerats tots els efectors interns o si falta algun.