Síntesis de tiazoles de Cook-Heilbron

La síntesis de tiazol de Cook-Heilbron destaca la formació de 5-aminotiazoles a través de la reacció química dels a-aminonitrilos o aminocinoacetatos en ditioácidos, disulfuro de carbono, oxisulfuro de carbono o isotiocianatos a temperatura ambiente i en condicions suaus o acuosas. La variació dels sustituyentes en la segona i quarta posició del tiazol s'introduïx seleccionant diferents combinacions de reactius de partida.

Esta reacció va ser descoberta per primera volta en 1947 per Alan H. Cook, Sir Ian Heilbron i A.L Levy, i marca un dels primers eixemples de síntesis de 5-aminotiazol en un rendiment significatiu i una diversitat d'alcanç. Abans del seu descobriment, els 5-aminotiazoles eren una classe relativament desconeguda de composts, pero eren d'interés i utilitat sintètics. La seua publicació principal va ilustrar la formació de 5-amino-2-benciltiazol i 5-amino-4-carbetoxi-2-benciltiazol per reacció de l'àcit ditiofenilacético en aminoacetonitrilo i aminocianoacetato d'etil, respectivament. Experiments posteriors de Cook i Heilbron, detallats en la seua série de publicacions titulada "Studies in the Azole Séries", descriuen els primers intents d'expandir l'alcanç de la síntesis de 5-aminotiazol, aixina com amprar 5-aminotiazol en la formació de purinas i piridinas.

Mecanisme

El mecanisme per al Cuiner-Heilbron síntesis d'un 5-aminothiazole escomençant d'un-aminonitrile i carbono disulphide. Una adaptació del mecanisme propost en Li, J. (2004). Reaccions de nom Una Colecció de Va detallar Mecanismes i Aplicacions Sintètiques.

En el primer pas del mecanisme de reacció per a la síntesis d'un 5-aminotiazol a partir d'un α-aminonitrilo i disulfuro de carbono, un parell solitari en el nitrogen de el α-aminonitrilo realisa un atac nucleofílico sobre el carbono llaugerament electropositivo del carbondisulfuro. Esta reacció d'adició espenta els electrons del doble enllace carbono-sofre a un dels àtoms de sofre. Actuant com una base de Lewis, l'àtom de sofre dona els seus electrons a l'àtom de carbono del nitril, formant un enllaç sigma de sofre-carbono en una ciclación intramolecular de 5-exo. Esta ciclización forma un compost de 5-imino-2-tiona-tiazolidina que sofrix una tautomería quan una base, com l'aigua, extrau els hidrogen en les posicions 3 i 4. Els electrons de l'enllace carbono-hidrogen sigma són espentats novament dins de l'anell de tiazol, formant dos nous dobles enllaços en els àtoms de carbono adjacents, i catalizando la formació de dos nous enllaços de nitrogen-hidrogen i sofre-hidrogen. Esta tautomerización ocorre perque és termodinámicamente favorable, obtenint-se el producte final aromàtic 5-aminotiazol.

Aplicacions

Es troben pocs casos d'aplicacions de la síntesis de tiazoles de Cook-Heilbron en la lliteratura. En els últims anys, les modificacions de la síntesis de tiazol de Hantzsch són les més comunes, en part per la seua facilitat per a introduir la diversitat del grup R

Pocs casos d'aplicacions del Cuiner–Heilbron thiazole la síntesis està trobada en lliteratura. En anys recents, modificacions del Hantzsch thiazole la síntesis és el més comú, en part per la seua facilitat en introduir R- diversitat de grup.

Aixina i tot, en 2008 Scott et al. Empleat de Cuiner-Heilbron síntesis en la seua aproximació per a sintetisar novela de piridil i tiazoil bisamida CSF-1R inhibidors per a us en càncer nous terapèutics. Un parell de composts que varen estar analisats para en viu anti-activitat de càncer va contindre tiazol derivats que havien segut sintetisats usant una aproximació Cuiner-Heilbron. Per al cas, 2-metil-5-aminotiazoles varen estar preparats via condensació i ciclación de aminoacetonitrilo i etilditioacetato tan part de la síntesis de tiazolil bisaminas:

Un eixemple d'una aplicació del Cuiner-Heilbron thiazole síntesis. Ilustra la síntesis de 2-metilo-5-aminothiazoles va estar preparat via condensació i cyclization de aminoacetonitrile i ethyldithioacetate tan part d'una aproximació a synthesize pyridyl i thiazoyl bisamide CSF-1R inhibitors per a us en càncer novell therapeutics. Adaptat d'estudi per 12. Scott et al. (2008). Pyridyl I thiazolyl bisamide CSF-1R inhibitors per al tractament de càncer. Bioorganic & Lletres de Química medicinal, 18(17), pp.4794-4797.