Genoma del melanoma

Genoma del melanoma

El melanoma és conegut pel seu propensidad metastásica i el seu letalidad en un estadi alvançat. Este càncer està relacionat en l'exposició a la radiació ultravioleta en una edat primerenca en la vida. El genoma del melanoma ya va ser secuenciado i l'artícul resultant publicat en Nature, en 2012 per Michael Berger, Eren Hodis i Timothy P. Heffernan. [1]

Publicació en Nature del genoma del melanoma en 2012 [1]

Introducció

Per a obtindre una vista genómica comprehensiva del melanoma, varen ser secuenciados 25 melanomes metastásicos i DNA de la llínea germinal corresponent. Va ser observada una gran gama de freqüències de mutacions puntuals: més baixa en melanomes en la pell de les extremitats no exposta a la radiació UV sense pèl (3 i 14 per Mb de genoma), intermija en els melanomes originats a partir de la pell en pèl del tronc (5-55 per Mb de genoma), i molt alta en un pacient en una exposició crònica al sol documentada (111 per Mb). L'anàlisis del genoma complet va identificar el PREX-2 com un gen significativament mutado i en una freqüència de mutació de 14% en un grup independent de 107 melanomes humans. Les mutacions en el PREX-2 són biològicament importants, puix l'expressió ectópica d'est accelera la formació de tumor dels melanócitos humans immortalisats in viu.

Metodologia i resultats

Els autors secuenciaran els genomes de 25 melanomes metastásicos i la sagne perifèria obtinguda dels mateixos pacients. Els tumors ME015 i ME032 són metàstasis de melanomes cutàneus que sorgixen en la pell sense pèl de les extremitats – subtipo acral. Els atres tumors anaren primàriament metàstasis dels melanomes originats en la pell en pèl del tronc (el subtipo més comú clínicament). Ademés, ME009 va representar una metàstasis d'un melanoma primari en història clínica d'exposició a la radiació UV.

A través de la secuenciaron dels genomes de 25 melanomes matastásicos i sanc perifèrica obtinguts dels mateixos pacients, han observat que els tumors ME015 i ME032 representen el subtipo acral i varen presentar taxes de mutacions comparables en atres tipos de tumors sòlits. Tots els atres varen ser del subtipo més comú, lo d'extensió superficial. Ademés, el ME009 representa una metàstasis d'un pacient en història clínica d'exposició crònica a el UV. Este tumor va exhibir una taxa molt elevada, d'11 mutacions per Mb.

Taxes de mutació elevades i espectre indicatiu del dany per la radiació UV.jpg

• Archiu:Taxes de mutació elevades i espectre indicatiu del dany per la radiació UV.jpg

La gràfica de barres mostra la taxa de mutacions somàtiques en 25 genomes del melanoma secuenciados. La segona matriu mostra l'ocurrència de mutacions somàtiques en els gens BRAF i NRAS. La gràfica d'avall mostra el número total de mutacions en els tumors indicats. Els melanomes acrales estan escrits a roig. El la image es pot vore el resultat de la seqüenciació dels genomes dels 25 tumors. Varen ser trobades 9652 mutacions missense – que resulta en la codificació d'un aminoàcit diferent. Una mutació en el gen BRAF estava present en 16 de 25 i de el NRAS en 9 de 25 tumors. Pot vore's que quan ocorre la mutació en el gen BRAF no ocorre en el gen NRAS, en l'excepció del tumor ME009, que presenta les dos. Esta seqüenciació del genoma va confirmar la contribució de l'exposició solar (a la radiació ultravioleta) en les causes dels melanomes.

A través de l'anàlisis dels reorganisació estructurals, els autors han observat que distints tumors presentaven distints números de reorganisació. Ademés, la freqüència de reorganisació intracromosomales i intercromosomales també va ser distinta, per lo que es conclou que distints tumors poden dur a la tumorigénesis a través de distints mecanismes d'alteració genètica.

Moltes reorganisació en ME032 impliquen múltiples trencaments en un determinat interval genómico. Un d'eixos events va trencar el locus ETV1. Est té un paper oncogénico en el melanoma, estant associat a un oncogene de supervivència del linaje del melanoma. Els autors validaren 6 reorganisació distintes en el ME032 que impliquen punts de trencament en intrones ETV1. Estes reorganisació varen ser associades a alts nivells d'amplificament de ETV1 en este tumor.

Una segona reorganisació complexa va implicar en locus de el PREX-2, que també està implicat en la regulació de la Rac-GTPansa, que està activada en el melanoma. Els autors varen validar 9 reorganisació somàtiques en el veïnat de el PREX-2, incloent 5 en punts de trencament intrónicos. Com el ETV1, el PREX-2 també està molt amplificat en este tumor. Estos daus varen ser comprovats per l'anàlisis FISH. Les reorganisació i amplificament poden indicar mecanismes múltiples de la desregulación de el PREX-2 en melanoma i els locals de reorganisació complexes poden indicar gens d'importància funcional en el melanoma.

Per a determinar la prevalença de les mutacions de el PREX-2 en el melanoma, secuenciaron un grup de 45 tumors i 62 cultius de variades institucions i regions geogràfiques. Varen trobar 23 mutacions en les quals 15 representaven alteracions no sinònimes, infiriendo 14% de mutacions no sinònimes en el PREX-2 d'este grup. Varen ser observades raons discrepantes senar-synonymous:synonymous entre les mostres de tumor i les cultures de curto termo. Açò pot indicar que els subconjunts de cèlules del melanoma capaços de creiximent robust in vitro poden haver experimentat una pressió selectiva reduïda per a mutacions de el PREX-2 o que el locus de el PREX-2 pot exhibir una taxa de mutació local favorida, un subproducte del com és la producció de variants que sofrixen selecció positiva in viu.

Conclusions

Els autors providenciaron la primera vista d'alta resolució del genoma. L'anàlisis va revelar probas globals genómicas per al paper de la mutagénesis per la radiació ultravioleta en el melanoma, i identifica variats gens mutados i reorganisats que no estaven anteriorment implicats en açò. En particular, varen descobrir que les mutacions de el PREX-2 són recurrents i funcionalmente consecuenciales en la biologia dels melanomes. Els seus mecanismes d'acció precisos no estan encara elucidados, pero el PREX-2 sembla adquirir activitat oncogénica a través de mutacions que pertorben o inactivan una o més de les seues funcions celulars. La genómica del càncer (i d'una forma molt important, el proyecte mundial per a la seqüenciació del genoma del càncer gestionat pel Consorci Internacional del Genoma del Càncer) ha segut molt important per a la descoberta i aplicació racional de noves teràpies per al tractament del càncer. Este estudi va revelar un gran número d'alteracions complexes que tenen impacte en molts atres gens, ademés de el PREX-2. Comprendre com este espectre d'aberracions genómicas contribuïx per a la génesis i progressió del melanoma deurà providenciar noves revelacions en la biologia dels tumors, resistència terapèutica i règims de tractament en desenroll, dirigit a un millor control del melanoma.