Anar al contingut

Cromotripsis

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià
Ací pot observar-se un esquema que mostra la fragmentació de diversos gens en un cromosoma, en el subsecuente reordenamiento genètic aleatori. Ajuda

Cromotripsis és el fenomen en el qual es produïxen reordenamientos genòmics extensos que afecten solament a un o a uns pocs cromosomes en un únic event catastròfic.[1] El concepte ve del grec; chromo de cromosoma i thripsis de "trencar-se en péntols".[2] En l'estudi del càncer, este fenomen, supon un model alternatiu en el desenroll de tumors front a l'adquisició progressiva de mutacions que dona lloc a tumorogénesis.[3] L'estudi genómico de mostres tumorogénicas presenta reordenamientos inter i intracromosòmics que solament poden explicar-se si el procés de remodelació cromosòmica ocorre en una catàstrofe celular única. Aixina, la cromotripsis ocorre en freqüències d'entre el 20 i 65% en determinats tumors.[4]

Introducció

Tradicionalment la carcinogénesis se supon com una acumulació d'alteracions i mutacions progressives que donen lloc a la malignidad celular. Encara que alguns estudis del genoma de mostres tumorogénicas han permés mostrar l'existència de processos catastròfics de remodelació genómica. Alguns dels aspectes que s'observen són les fusions entre fragments de cromosomes donant lloc a estructures circulares denominades "doble-minute" o deleciones i inversions. Tots estos fenomens genòmics poden induir al desenroll del càncer per un canvi en el número de còpies que supon un amplificament de oncogenes i una deleción de gens supresores.[5] El canvi en el número de còpies pot ocórrer en un cromosoma sancer, en un dels braços del cromosoma o en les regions teloméricas.[2]


S'han propost distints models per a explicar els reordenamientos genòmics característics de la cromotripsis. Es propon que el cromosoma o cromosomes afectats es fragmenten, lo que du a l'unió aleatòria d'alguns segments i a la pèrdua d'uns atres. Una atra hipòtesis planteja que la cromotripsis és generada per fallos en la replicació del ADN i per la seua reparació induïda per trencament mediat per micro-homologia (MMBIR, de l'anglés Microhomology-Mediated Break-Induced Repair). La cromotripsis també pot tindre el seu orige en la formació d'estructures nuclears aberrants, denominades micronúcleus. Els micronúcleus sorgixen com a resultat de defectes en la segregació mitòtica o errors en la replicació del ADN que generen fragments de cromosomes acéntricos.[1]

La cromotripsis pot estar precedida per l'aparició de ponts cromosòmics. El cicle de ruptura-fusió-pont (BFB cycle, de l'anglés Breakage-Fusion-Bridge cycle) és un event catastròfic iniciat per la formació d'un pont cromosòmic. El trencament del pont durant la mitosis podrà generar trencaments simples i fragmentació del ADN. Per tant, la replicació del ADN del pont serà defectuosa, podent generar-se reordenamientos. Durant la mitosis posterior a la formació del pont, en la que pot produir-se replicació aberrant en els cromosomes que constituïen el pont i despuix de la possible segregació incorrecta dels cromosomes del pont, són freqüents els episodis de cromotripsis.[4]

Implicació de la cromotripsis en distints tipos de tumors

És provable que la cromotripsis inicie una proporció substancial dels tumors en humans.[6] Els patrons de manifestació i freqüència de la cromotripsis varien segons el tipo de tumor.[7]

Meduloblastoma

El meduloblastoma és un tipo de tumor cerebral que afecta principalment a chiquets. Existixen quatre subtipos diferents (WNT, SHH, grup 3 i grup 4) segons l'orige, desenroll i característiques clinicopatològiques.[8] En ocasions esta patologia es troba associada en desórdens autonòmics dominants com el Síndrome de Li-Fraumeni.


El fenomen de cromotripsis s'ha relacionat, en meduloblastoma, en la mutació germinal en TP53 (Síndrome de Li-Fraumeni); i en concret en el subtipo SHH. L'estudi complet del genoma de pacients ha permés demostrar l'existència d'estructures "doble-minute" i reordenamientos massius en les mostres tumorals; aixina com amplificament de certs oncogenes com GLI2 i MYCN implicats en la ruta de senyalisació SHH. La mutació somàtica de TP53 també es pot associar en cromotripsis en el subtipo WNT.[5]

Leucèmia mieloide aguda

La Leucèmia mieloide aguda (LMA) és un tipo de tumor que afecta a les cèlules de la llínea mieloide dels leucocits. Estudis genòmics de mostres d'esta patologia que ademés presenten mutacions somàtiques en TP53 s'han relacionat en cromotripsis. En este cas es produïxen deleciones hemicigoticas de gens supresores lo que dona lloc a la predisposició al tumor. Els casos clíncos de LMA en mutacions en TP53 i cromotripsis presenten pijor pronòstic que aquells en els que no es produïxen els reordenamientos massius.[5]

Càncer de pàncrees

El càncer de pàncrees és un tipo de tumor agressiu i en mal pronòstic. Se sugeria que el seu procés de tumorogénesis ocorria a través d'una seqüència particular d'alteracions genètiques. No obstant, el clim de la malaltia a metastatizar ràpidament sugerix que la seua progressió no deu ser gradual. L'inestabilitat genètica que contribuïx a la progressió metastática pot tindre el seu orige en un únic event de cromotripsis.[9]


Referències

  1. ↑ 1,0 1,1 «Chromothripsis from DNA damage in micronuclei».Nature.522(7555)
    179–184.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature14493.Consultat el 2020-10-12.
  2. ↑ 2,0 2,1 (2011).«Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development.».Cell.144
    27-40.
  3. ↑ (1990).«A genetic model for colorectal tumorigenesis».Cell.61
    759-67.,(1976).«The clonal evolution of tumor cell populations.».Science.194
    23-8.
  4. ↑ 4,0 4,1 «Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error».Science.368(6488)ISSN 0036-8075.doi:10.1126/science.aba0712.Consultat el 2020-10-12.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 (2012).«Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations».Cell.148
    59-71.
  6. ↑ «The landscape of chromothripsis across adult cancer types».Nature Communications.11(1)
    2320.ISSN 2041-1723.doi:10.1038/s41467-020-16134-7.Consultat el 2020-10-12.
  7. ↑ «Pa-cancer analysis of whole genomes».Nature.578(7793)
    82–93.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/s41586-020-1969-6.Consultat el 2020-10-12.
  8. ↑ (2010).«Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins.».Nature.468
    1095-9.,(2008).«Integrated Genomics Identifies Five Medulloblastoma Subtypes with Distinct Genetic Profiles, Pathway Signatures and Clinicopathological Features.».PLoS ONE.
  9. ↑ «A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns».Nature.538(7625)
    378–382.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/nature19823.Consultat el 2020-10-12.
Obtingut de «https://lenciclopedia.org/w/index.php?title=Cromotripsis&oldid=1456574»