El Riu Grande de Jujuy s'esten al larc de la Trencall d’Humahuaca i te els seus naixents en les rieres de La Cueva i Tres Cruces, en los llímits orientals de la Puna. Próxims a la localitat d'Iturbe, a 3.340 metros d'altitut, abdos rieres s'unixen, donant orige al Riu Grande de Jujuy.

Cap al oest, el llímit entre la Puna i la Cordillera Oriental es la divisoria d'aigües entre les conques intermontanyes de la Puna i les tributaries del Riu Grande. Este llímit, a nivell geogràfic, está donat per la Serra d'Aguilar (5.000 metros sobre el nivell del mar), la Serra de l'Alto i la Serra de Chañi, que culmina en el nevat de Chañi (6.200 metros); cap a l'est, está representat per les estribacions orientals de les serres de Santa Victoria, Zenta i Tilcara, i el sector septentrional de les Serres del Zapla.

Al llarc del seu recorregut, el Riu Grande rep numeroses afluents. En la marge dreta desemboquen els rius Sapagua, Coraya, Cuchiyaco, Yacoraite, Queta Cara Chico, Juella, Sococha, Huichaira, Hornillos, Purmamarca, Tumbaya, Coiruro, Arroyo del Medio, León, Lozano, Yala i Reyes.

Sobre la seua marge esquerra rep al Chaupi-Rodero, Coctaca, Calete, La Huerta, Huasamayo, Punta Corral i Huajra. En excepció dels rius León, Lozano, Yala y Reyes, els atres sol aporten caudal superficial durant les grans tormentes, i permaneixen la resta del temps prácticament secs, ya que els reduïts caudals d'estiage son derivats pera regadius.

Entre les localitats de Volcán i Tres Cruces forma part de la Trencall d’Humahuaca.